Эндогенные факторы

Функциональное состояние ЖКТ. Большинство лекарств представляют собою слабые основания или кислоты, поэтому при приеме внутрь степень их всасы-вания и биодоступность будет сильно изменяться в зависимости от pH желудочного или кишечного сока. Кстати, изменение pH могут вызвать параллельно назначаемые лекарственные средства более высокой кислотности или основности, а также такие заболевания как язвенная болезнь, анацидный гастрит. Повышение кислотности же-лудочного сока и закисление щелочного содержимого кишечника повышает всасыва-ние и биодоступность лекарств-кислот, но понижает поступление в организм ле-карств-оснований. Изменения биодоступности иного рода наблюдаются при защела-чивании среды желудочно-кишечного тракта. С учетом этих особенностей фармако-кинетики лекарства назначаются за 1 ч, 30 мин, 15 мин до еды, во время еды, через 1-2 ч после еды, о чем больной должен быть четко осведомлен. Если проводится комбинированная терапия и оба препарата, один из которых явно изменяет рH желудочного или кишечного содержимого (антациды, ацетилсалициловая кислота, аскор-биновая кислота), принимаются внутрь, то время их приема должно быть разобщено не менее чем на 3-4 ч. В противном случае эффективность фармакотерапии резко ослабевает. Следует также обратить внимание на то, что ряд лекарственных веществ частично разрушаются под воздействием желудочного сока и их биодоступность понижается. Такие лекарства должны быть назначены внутрь в межпищеварительный период (за 1-2 ч до еды или через 2 ч после еды – эритромицин и др. макро-лиды) либо вообще не могут быть использованы перорально (бензилпенициллин, пи-вампициллин, инсулин, АКТГ, вазопрессин и др.). Немаловажную роль в реализации полноты всасывания и биодоступности медленно всасывающихся лекарств играет моторика желудка и кишечника. Усиление моторики, а следовательно эвакуации, увеличивает полноту и скорость всасывания таких лекарств, а а ее угнетение приводит к противоположным результатам. Модификация моторики миотропными спазмолитиками, холиноблокаторами, прокинетика-ми, слабительными, антидиарейными (лоперамид) средствами и прием внутрь на та-ком фоне медленно всасывающихся лекарств (тетрациклин, ампициллин, дигоксин) ведет к аналогичным результатам, поэтому необходимо учитывать подобные инте-ракции между лекарствами.

Рацион питания. Всасывание и биодоступность лекарственных препаратов изменяется под влиянием качественного и количественного состава пищевых продуктов (сахара, аминокислоты, жиры, жирные кислоты, глицерин, фитостерины, ионы металлов). Состав пищи оказывает различное влияние на перистальтику и секреторную функцию пищеварительного тракта, что влияет на величину и скорость всасывания лекарств. Грубая пища с большим содержанием целлюлозы ускоряет перистальтику кишечника, поэтому уменьшается всасывание медленно резорбирующих лекарств (тетрациклин, дигоксин, ампициллин, изониазид, кальция хлорид, изосорбида динитрат, ацетаминофен, фуросемид, фенобарбитал, цефалексин, рифампицин, каптоприл). Жиры (содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют перистальтику желудка и верхних отделов кишечника, что приводит к задержке пищеварительных процессов и транспортировки пищевой массы. Под влиянием пищи, богатой жирами, значительно снижается всасываемость и терапевтическая эффективность фурадонина, салицилатов, сульфаниламидов. В то же время пища, богатая жирами, повышает всасывание жирорастворимых лекарств (антикоагулянты, метронидазол, седуксен, витамины А, Д, Е, К, гризеофульвин, дифенин, препараты лития, соли брома, сердечные гликозиды, гидрохлортиазид, карбамазепин, метопролол, спиронолактон). Сахара замедляют эвакуацию содержимого желудка и кишечника, в результате чего замедляется всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина, но повышается всасывание медленно резорбирую-щих тетрациклина, дигоксина, ампициллина, изониазида, кальция хлорида, изосорбида динитрата, ацетаминофена, фуросемида, фенобарбитала, цефалексина, рифампицина, каптоприла. Кроме того, при приеме медленно всасывающихся лекарственных препаратов не следует употреблять в пищу сливовое повидло, теплые мучные и десертные блюда, а также курагу, виноград, бананы и др. овощи или фрукты с выраженным послабляющим эффектом. Во всех случаях указанные продукты уско-ряют перистальтику ЖКТ и понижают полноту всасывания медленно резорбирующих лекарств. Особое внимание следует обратить на прием лекарств и пищи, богатой белками. Если в рационе питания преобладают белки, то их количество увеличивается и в крови. Степень связывания всосавшегося лекарственного средства с альбуминами и глобулинами возрастает, что приводит к снижению их биодоступности и терапевтической эффективности. Так, белковая пища снижает фармакологический эффект дигитоксина, хинидина, циметидина, кофеина, теофиллина, тетрациклина, анти-коагулянтов, нестероидных противовоспалительных средств. При приеме ацетилса-лициловой кислоты нежелательно употреблять пищу, богатую не только белками, но и жирами и углеводами, так как всасывание субстанции уменьшается в 2 раза, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата. Некоторые лекарства (левомицетин, аспирин, тетрациклин, монофторхинолоны) с солями двухвалентных и трехвалентных металлов и металлоидов (кальций, железо, висмут, цинк, алюминий и др.), входящих в состав пищевых продуктов (яблоки и сок из них, молоко), образуют нерастворимые комплексы и всасывание лекарств понижается или вообще не происходит. Ионы кальция в виде кальция хлористого или глюконата, глицерофосфата и других солей образуют аналогичные комплексы с щавелевой, лимонной, яблочной и жирными кислотами пищевых продуктов. Образованием нерастворимых, плохо всасывающихся комплексов с танином объясняется уменьшение всасывания и биодоступности алкалоидов и других лекарств, содержащих гетероциклы, при их одновременном применении с танинсодержащими чаем, кофе, растениями.

Пресистемный метаболизм или эффект первого прохождения через печень (first pass). Некоторые лекарства (нитроглицерин, пропранолол, альдостерон, верапамил, ацетилсалициловая кислота) при быстром и достаточно полном всасывании имеют невысокую биодоступность. Известно, что любое всосавшееся в ЖКТ лекарственное вещество, перед тем как попасть в системный кровоток, попадает в воротную систему печени, где начинается его биотрансформация. Для некоторых лекарств эти процессы протекают настолько интенсивно, что в системный кровоток поступает небольшие количества лекарственных веществ, и в связи с этим явлением их биодос-тупность невысока. Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении через печень определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохожде-ния, могут насыщаться, и биодоступность препарата значительно повысится. Это необходимо учитывать при комбинированной терапии, когда одно из лекарств является индуктором или ингибитором печеночного метаболизма. В первом случае биодоступность параллельно назначаемого средства понизится, а во втором − повысится. Лекарственных средств, имеющих эффект первого прохождения через печень, достаточно много и это обстоятельство следует учитывать врачу при выборе режима дозирования лекарственного препарата.

Энтерогепатическая циркуляция. На всасывание лекарств и их биодоступность сказывается состояние кишечной флоры. Глюкуронированные метаболиты некоторых лекарств (сердечные гликозиды, оральные контрацептивы), выделяясь с желчью в кишечник, подвергаются расщеплению ферментом, вырабатывающемся кишечной палочкой. Под воздействием этого фермента (β-глюкуронидаза) лекарство освобождается и вновь всасывается в системный кровоток, что вносит определенный вклад в биодоступность. Это явление носит название энтерогепатической циркуля-ции. Усиление энтерогепатической циркуляции увеличивает биодоступность ле-карств. Наоборот, ослабление этого явления (кишечный дисбактериоз, с недостатком кишечной палочки вследствие перенесенной тяжелой инфекции ЖКТ и приема широ-коспектровых антимикробных средств) сопровождается понижением биодоступности лекарства.

Масса тела. Известно, что у тучных больных с большой массой жировой или мышечной ткани биодоступность высоколипофильных лекарственных средств может быть ниже, чем у худых, за счет перераспределения лекарств в эти ткани. Например, установлено, что с увеличением массы тела на 20 кг концентрация ампициллина в синовиальной жидкости снижается в два-три раза. После приема одинаковых доз цефрадина его уровень в крови у тучных лиц также ниже, чем у худых и у первых он дольше задерживается в организме. Видимо, поэтому продолжительность гексе-налового сна у животных с развитой подкожной жировой клетчаткой меньше, чем у животных, не имеющих ее. Наоборот, гидрофильные лекарственные вещества, не проникая в жировую и мышечную ткань, создают высокие концентрации в биологических жидкостях (кровь, лимфа, плевральная жидкость), поэтому при диарее, кровопотерях, когда происходит обезвоживание организма, их биодоступность может резко возрасти, что приведет к повышению вероятности побочных эффектов. По этой причине для тучных и худых больных доза лекарственного вещества нередко рассчиты-вается на массу тела. Для гидрофильных веществ она должна быть повышена относительно расчетной у худых пациентов, но понижена у тучных (приблизительно на 25%, например, для стрептомицина).

Биоритмы - это регулярные количественные и качественные изменения в деятельности различных систем и органов, повторяющиеся через приблизительно равные промежутки времени. Биологические ритмы поддерживают гомеостаз и жизненный тонус организма на определенном уровне и, тем самым, создают возможность для наилучшей адаптации человека к различным условиям среды. В эксперименте и в клинике установлено изменение эффективности действия лекарства в зависимости от того, в какую фазу биологического ритма вводится лекарственный препарат. Фазовая модуляция эффективности лекарств чаще всего это является резуль-татом хронестезии т.е. ритмических изменений во времени чувствительности физио-логической системы к фармакологическим воздействиям, но может быть обусловлено хронокинетикой − ритмическими изменениями фармакокинетических параметров лекарств, в том числе и биодоступности. Так, в исследованиях на людях установлено, что прием большинства лекарственных средств утром и днем сопровождается более быстрым и полным всасыванием в ЖКТ по сравнению с вечерним или ночным применением. Это связано с наиболее активным функциональным состоянием желудочно-кишечного тракта в утренние и дневные часы. По этой причине фармакологические свойства препарата наилучшим образом проявляются также в утреннее и дневное время. Однако такие закономерности наблюдаются у людей с утренним хронотипом («жаворонки»). У лиц с вечерним хронотипом («совы») указанные явления сдвигаются на вечерние часы суток. Таким образом, учет фармакокинетических характеристик лекарственных средств позволяет повысить эффективность и безопасность фармакотерапии с учетом индивидуальных особенностей больных.