Источником для синтеза эйкозаноидов служат фосфолипиды мембран клетки. Под влиянием фосфолипазы А2 из фосфолипидов высвобождается свободная арахидоновая кислота (см. схему 1). Дальнейший метаболизм этой кислоты протекает по трем независимым путям:
Схема 1. Биосинтез эйкозаноидов. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12-HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов ТР, IP, ЕР, DP, FP.
· Циклооксигеназный путь. Под влиянием гемсодержащего фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуются циклические эндоперикиси PgG2 и PgH2, которые являются весьма нестойкими и подвергаются воздействию 3 ферментов: 1) изомеразы, которая преобразует их в PgE2, PgD2 и PgF2a; 2) тромбоксанситетазы, которая преобразует их в ТхА2; 3) простациклинсинтетазы, которая синтезирует из них простациклин (PgI2);
· Р450-монооксигеназный путь. В этом пути арахидоновая кислота окисляется до 19-гидрокси или 20-гидрокси-эйкозатетраеновых кислот (19-НЕТЕ и 20-НЕТЕ), а также эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (ОЕТЕ);
|
|
· Липоксигеназный путь. Под влиянием фермента 5-липоксигеназы (5-ЛОГ) из арахидоновой кислоты вначале образуется 5-НРЕТЕ, которая подвергается восстановлению до LTA4, а затем либо гидролизу до LTB4, либо конъюгации с глутатионом до LTC4, LTD4, LTE4.
На схемах 2 и 3 более подробно показан ЦОГ- и ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты в тканях млекопитающих. Основными эйкозаноидами в клетках млекопитающих являются простагландины ряда [2] и лейкотриены ряда [4]. В клетках некоторых других организмов (например, морских рыб) основными эйкозаноидами служат простагландины ряда [3] и лейкотриены ряда [5], которые синтезируются из эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Использование этих эйкозаноидов или их кислот-предшественниц у человека вызывает ряд положительных эффектов, которые однако, не являются предметом нашей дискуссии.
Схема 2. ЦОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты. Превращение арахидоновой кислоты (АХК) в эндоперикиси PgG2 и PgH2 (циклооксигеназная и пероксидазная реакции) катализируются одним и тем же ферментом – ЦОГ-1,2.
Схема 3. ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты. Липоксигеназная и дегидразная стадии контролируются ферментом 5-ЛОГ.
В организме человека эйкозаноиды выполняют ряд важных функций, некоторые из них приведены в таблице 3.
Таблица 3. Физиологическая роль эйкозаноидов в организме.
Мишени | Эйкозаноид | Эффект |
Дыхательные пути | LTC4, LTD4 | Сокращение бронхов. |
Сердечно-сосудистая система | PgI2 PgE2 LTC4, LTD4 | Понижение артериального давления Функционирование ductus arteriosus Повышение, а затем снижение АД, коронарного кровотока |
Кровь | PgI2 TxA2 PgE2 19- и 20-HETE | Снижение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Повышение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Увеличение секреции эритропоэтина Увеличение секреции эритропоэтина |
Почки | PgI2, PgE2 | · Увеличение кровотока в почках · Увеличение диуреза, натрий- и калийуреза · Устранение эффекта АДГ · Усиление секреции ренина. |
ЖКТ | PgE2 PgE2, PgF2a | Снижение секреции соляной кислоты и пепсина в желудке · Усиление секреции слизи с желудке · Усиление моторики кишечника и секреции в него воды |
Эндокринные железы | PgE2 PgF2a LTC4, LTD4, ОЕТЕ | · Усиление секреции АКТГ, СТГ, ЛТГ, ФСГ, ЛГ · Увеличение синтеза стероидов · Усиление секреции инсулина и липолитический эффект · Увеличение синтеза прогестерона желтым телом Снижение синтеза прогестерона желтым телом Усиление секреции гонадолиберина и ЛГ |
ЦНС | PgE2 | · Регуляция процессов сна; · Термогенез (регуляция температуры тела) · Ноцицепция (восприятие боли) |
Репродуктивная система | PgE2, PgF2a | · У женщин стимуляция сокращения миометрия · У мужчин эрекция |
Синтез простагландинов, как уже было сказано выше, протекает под влиянием ЦОГ. Выделяют две изоформы этого фермента, которые имеют ряд отличий (см. таблицу 4).
|
|
Таблица 4. Изоформы циклооксигеназы.
Признак | ЦОГ-1 | ЦОГ-2 |
Ген | 9 хромосома | 1 хромосома |
Строение | Длинный гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg120-Tyr385) и каталитический центр (Ser530) | Гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg120-Tyr385), каталитический центр имеет боковую полость из-за замены крупного Ile523 на Val523 |
Регуляция | Конститутивная – фермент постоянно присутствует в клетке | Индуцибельная – синтез фермента происходит при развитии воспаления, беременности. В почках и ЦНС выполняет роль конститутивной ЦОГ. |
Функция | Синтез простагландинов, участвующих в: · физиологических процессах; · восприятии острой боли. | Синтез простагландинов, участвующих в: · процессе воспаления; · восприятии хронической боли; · онкогенезе; · развитии болезни Альцгеймера. |
Таким образом, синтез простагландинов, которые осуществляют нормальные физиологические процессы, происходит под влиянием ЦОГ-1, тогда как воспалительные реакции связаны с образованием простагландинов под влиянием ЦОГ-2.
Схема 4. Изоформы ЦОГ. Замена крупного изолейцина на валин приводит к формированию бокового кармана в молекуле ЦОГ-2.
Фармакологические подходы к регуляции процесса воспаления.
Исходя из представленного выше процесса образования эйкозаноидов, можно предложить следующие подходы к регуляции воспалительной реакции:
· Воздействие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути метаболизма:
Þ Подавление активности фосфолипазы А2.
· Воздействие на циклооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:
Þ Подавление активности ЦОГ;
Þ Блокада простагландиновых рецепторов.
· Воздействие на липооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:
Þ Подавление активности ЛОГ;
Þ Блокада рецепторов к лейкотриенам.