На основе симметрии сети реакций метаболизма

Симметрия метаболической сети не только обеспечивает рациональную систематизацию информации о метаболизме, но и сообщает этой систематизации эвристические свойства. Уже при построении карты положенная в ее основу симметрия позволила осуществить целенаправленный поиск соединений и реакций в литературе и благодаря этому сделать карту более полной.

Четкое распределение материала на карте в рядах и периодах, а также применение цветовых полей подчеркивает пропуски в сети реакций метаболизма низкомолекулярных соединений и таким образом обеспечивает возможность прогнозирования неизвестных соединений и реакций. В качестве подтверждения эвристических свойств карты могут быть приведены отсутствующие на карте соединения и реакции, существование которых следует из симметрии метаболической сети и сведения о которых впоследствии были действительно обнаружены в литературе. Это, например, многочисленные гептозы, относящиеся к седьмому периоду схемы метаболизма моносахаридов (см. рис.9); мезоксалат, аминомалонат и реакции их превращений, относящиеся к нулевому периоду средней карты (см. рис.12), и т.д.

Нарушения симметрии метаболической сети, связанные с наличием уникальных комплексов реакций, могут свидетельствовать о больших, но пока не обнаруженных участках метаболической сети, которые, включая в себя эти комплексы, характеризуются симметрией более высокого уровня сложности. В качестве примера можно привести открытие гомоизопреноидов и доказательство аналогичности их биосинтеза биосинтезу обычных изопреноидов [122, 187]. Поэтому стало очевидным, что казавшийся ранее уникальным комплекс реакций биосинтеза обычных изопреноидов является лишь частью более сложного комплекса реакций, в котором схемы метаболизма изопреноидов и гомоизопреноидов можно рассматривать как его симметричные составляющие.

Использование симметрии метаболической сети в прогнозировании нового материала не ограничивается областью низкомолекулярных соединений и их реакций. Симметрия метаболической сети может быть использована для прогнозирования всех видов связанной с метаболизмом информации. Это, в первую очередь, относится к биополимерам. Так, симметрия метаболической сети одновременно с предсказанием реакций автоматически предполагает существование соответствующих ферментов. Новые полисахариды могут быть предсказаны по аналогии с уже известными на основе сходных моносахаридов. Возможность такого предсказания в отношении тейхоевых кислот уже отмечалась в разделе 2 настоящей главы.

Симметрия метаболической сети может быть использована для выявления молекулярных механизмов недостаточно изученных заболеваний посредством поиска аналогий между их биохимическими симптомами и биохимическими симптомами хорошо изученных заболеваний. Сходным образом симметрия метаболической сети может быть использована для предсказания мутаций, приводящих к патологическим изменениям обмена веществ у растений и микроорганизмов.

Что касается поиска новых антиметаболитов, то использование симметрии метаболической сети в этом случае может оказаться наиболее эффективным. Так, если антиметаболит образуется в результате модификации части молекулы метаболита, определяющей его принадлежность к данному ряду функциональных аналогов, то посредством сходной модификации могут быть получены антиметаболиты для каждого соединения ряда. Например, исходя из того, что фторцитрат является специфическим ингибитором цитратизомеразы, логично предположить, что фторпроизводные аналогов лимонной кислоты - фторцитратмалат в периоде IM, фторгомоцитрат в периоде IIM, фтор-b-карбоксиизокапроат в периоде IИ - также могут быть специфическими ингибиторами соответствующих изомераз. Весьма вероятно, что эти соединения могут возникать в организме и в результате конденсации соответствующих a-кетокислот и фторацетата подобно тому, как фторцитрат образуется из оксалоацетата и фторацетата [245]. То, что сделанные на основе симметрии предсказания оправдываются, позволяет рассматривать симметрию как неотъемлемое внутреннее свойство метаболической сети. Это, в свою очередь, дает право квалифицировать нарушающие симметрию причины как внешние по отношению к метаболической сети. К такого рода причинам могут быть отнесены несовместимость симметрии с физиологией организмов, а также факторы внешней среды, ответственные за мутагенез, естественный отбор и т.д. Этими факторами, например, может быть обусловлено отсутствие в метаболической сети пути биосинтеза 5-метилпиримидиновых производных в периоде IM, аналогичного пути биосинтеза безметильных пиримидиновых производных в нулевом периоде [183, 304], отсутствие полисахаридов, аналогичных ксилану, целлюлозе и хитину на основе гептоз и октоз, и т.д.

Наиболее очевидными нарушениями симметрии в структуре метаболической сети, причины которых следует искать за ее пределами, являются оптическая асимметрия биогенных молекул и ограничение числа аминокислот, способных участвовать в построении белковых молекул, двадцатью строго определенными аминокислотами.

Вопрос о метаболической неравноценности зеркально симметричных молекул неоднократно обсуждался в литературе в связи с проблемой происхождения жизни, но не получил определенного разрешения [22, 69 с. 286].

Вопрос о протеиногенных аминокислотах обычно связывается с эволюцией генетического кода [33 с. 262]. Качественная стабильность аминокислотного состава белков в настоящее время установлена достаточно строго. Встречающиеся немногие исключения обычно объясняются постсинтетической модификацией аминокислот в белке. Примерами модифицированных таким образом аминокислот могут служить цистин, оксилизин, оксипролин и другие. Особо в этой связи хотелось бы остановиться на обнаружении a-аминоадипата в белках некоторых злаковых [41 с. 316]. Несмотря на то, что наличие этой аминокислоты в белках может быть объяснено окислением по e-аминогруппе содержащегося в них лизина, нельзя полностью исключить и другой вариант, предполагающий, что a-аминоадипат включается в белки в процессе трансляции. При этом в качестве кодонов могли бы, например, использоваться близкие по структуре к кодонам глутамата и аспартата кодоны УАА и УАГ, известные в настоящее время как терминирующие. В пользу возможности второго варианта говорит факт отсутствия жесткой связи между структурой кодонов и их кодирующими функциями. В частности, было показано, что в митохондриях [89] терминирующий кодон УАГ может быть использован для кодирования триптофана, а изолейциновый кодон АУА может кодировать метионин.

Здесь уместно также отметить интересную статистическую закономерность, имеющую эвристическое значение для мутагенеза. Эта закономерность связана с рядом аминокислот, образующимся в результате размещения всех протеиногенных аминокислот, за исключением гистидина, друг за другом в порядке их расположения на карте. (Гистидин в этой последовательности помещен в соответствии со своей структурой между глутаматом и аргинином.) При сравнении удельных частот мутационных
взаимозамещений аминокислот, вычисленных из данных по аминокислотным заменам в десяти белках [129 с. 96], было обнаружено, что вероятность взаимозамещений больше для тех аминокислот, которые располагаются в ряду аминокислот ближе друг к другу. Эта закономерность хорошо прослеживается на рис.17, где по осям координат размещены аминокислоты в порядке их расположения в ряду, а в соответствующих парам аминокислот клетках приведены числа, характеризующие удельные частоты взаимозамещений аминокислот в белках. Эти числа вычислены по следующей формуле:

A_xy

I=K -----------------------

_{19 19}

å A_xi åA_jy

^{i=1 j=1}

где A_xy - общее число обнаруженных для данной пары аминокислот

взаимозамещений, взятое из атласа Дейгоф [129 с. 96];

_{19 19}

å A_xi, åA_jy - суммы замещений для каждой аминокислоты из данной пары

^{i=1 j=1}

остальными аминокислотами;

К - коэффициент, равный 10⁴.

Как можно заметить, наибольшие значения удельных частот взаимозамещений аминокислот в белках располагаются в клетках, близких к диагонали рисунка. Это свидетельствует о том, что наибольшую склонность к взаимозамещению имеют аминокислоты, расположенные в ряду аминокислот поблизости друг от друга. Последнее указывает на то, что между симметрией метаболической сети и механизмом спонтанного мутагенеза имеется какая-то причинная связь. Рассмотренная закономерность может быть использована в генетических исследованиях для оценки вероятностей взаимозамещений аминокислот в белках при спонтанном мутагенезе.