Систематизация нарушений обмена веществ

Нарушение обмена веществ, вызываемые неспособностью организма вырабатывать полноценные ферменты в достаточном количестве или отсутствием в пище некоторых соединений, проявляются соответственно как врожденные заболевания или болезни недостаточности. В настоящее время насчитывается несколько сот такого рода заболеваний, происхождение которых установлено достаточно четко на молекулярном уровне [13]. Эти заболевания составляют довольно пеструю картину и нуждаются в рациональной систематизации. Такая систематизация может быть проведена на основе симметрии сети реакций метаболизма.

Болезни, вызванные мутационными повреждениями ферментов или механизмов экспрессии кодирующих их генов, могут быть разбиты на группы в соответствии с принадлежностью ферментов к определенным рядам и периодам карты. В качестве примера таких групп можно привести группу заболеваний, вызываемых недостаточностью активности декарбоксилаз a-кетокислот [13 с. 205]: a-кетоадипиновая ацидурия (кетоадипатдегидрогеназа), молочнокислый ацидоз (пируватдегидрогеназа), болезнь кленового сиропа (декарбоксилаза разветвленных a-кетокислот); группу болезней, вызываемых недостаточностью активности трансаминаз a-аминокислот: тирозинемия (тирозинтрансаминаза), глутаматацидурия (трансаминаза глутамата), гипервалинемия (валинтрансаминаза), b-аминокислот: гипер-b-аланинемия (b-аланин-a-кетоглутараттрансфераза), b-аминоизобутиратемия (b-аминоизобутиратаминотрансфераза) и т.д. Аналогичным образом могут быть систематизированы болезни, вызываемые недостаточностью в пище незаменимых a-аминокислот [223 с. 201-225]. Рассмотренные типы болезней связаны с точечными разрывами метаболической сети.

К другому типу заболеваний относятся вызываемые недостатком коферментов авитаминозы [28 с. 36-98] и болезни недостаточности микроэлементов [53]. Недостаток в организме коферментов приводит к выключению целых классов сходных реакций и разрыву метаболической сети вдоль рядов функционально аналогичных соединений. Микроэлементы выполняют в ферментах функции, сходные с функциями органических коферментов. Поэтому вызываемые недостатками микроэлементов болезни по своему механизму аналогичны авитаминозам.

Оба типа заболеваний на карте соответствуют группам болезней повреждения ферментов и аминокислотной недостаточности, так же как и неспецифичные ферменты соответствуют группам специфичных ферментов, катализирующих сходные превращения функциональных аналогов. В качестве примеров можно привести соответствие между бери-бери - авитаминозом по витамину B₁ и болезнями, вызываемыми повреждениями декарбоксилаз a-кетокислот, или авитаминозом по витамину B₆ и болезнями, вызываемыми повреждениями трансаминаз.

Таким образом, систематизация нарушений обмена веществ на основе симметрии структуры метаболической сети позволяет наглядно продемонстрировать сходство и различие их молекулярных причин, их отношение друг к другу и к метаболизму в целом. Такая систематизация может оказаться весьма полезной при разработке рациональных методов диагностики, профилактики и терапии этих болезней.

Аналогичным образом симметрия метаболической сети может быть использована для систематизации мутаций и соответствующих им изменений в метаболизме у растений и микроорганизмов.

4. Систематизация ингибиторов метаболизма [4]

В биохимических исследованиях, медицинской практике и в сельском хозяйстве широкое применение находят соединения, являющиеся ингибиторами ферментов. Эти соединения используются для изучения биохимических процессов, в моделировании врожденных нарушений обмена веществ и авитаминозов, в качестве лекарственных препаратов, а также как средства борьбы с сорняками и различными сельскохозяйственными вредителями. Ввиду большого разнообразия эти соединения нуждаются в рациональной систематизации. Ингибиторы подразделяются на природные и синтетические. Последние часто называются антиметаболитами.

В качестве природных ингибиторов обычно выступают метаболиты - функциональные аналоги субстратов ферментов. Во многих случаях это гомологи из смежных периодов карты. Примерами могут служить: малонат - низший гомолог и антагонист сукцината в сукцинатдегидрогеназной реакции [71 с. 40], метилмалонат - аналог малоната и конкурентный ингибитор его биосинтеза [149], a,b-диаминобутират - низший гомолог и антагонист орнитина в орнитинкарбоксилтрансферазной реакции [236], азетидинкарбоксилат - низший гомолог и антагонист пролина в реакциях включения последнего в белки [223 с. 255] и другие. Хорошо известен антагонизм между протеиногенными аминокислотами [223 с. 239], например между серином и треонином [222] или между разветвленными аминокислотами [108, 169, 176].

То, что природные субстраты одних ферментов могут выступать в качестве ингибиторов для других ферментов, должно иметь большое значение для функционирования и развития, как отдельных организмов, так и биосферы в целом. В частности, установлено, что метаболитами-антагонистами могут регулироваться различные физиологические процессы. В качестве примера можно привести регулирование половых функций парами половых гормонов-аналогов [80 с.137] или регулирование сокращений гладкой мускулатуры

парами простагландинов-аналогов [62]. Противоположное действие на организм оказывают гормоны-аналоги: адреналин и норадреналин [37-76].

Некоторые соединения, будучи нормальными метаболитами в одних организмах, оказываются ингибиторами метаболических процессов в других. Это явление получило название аллелопатии [64]. Обладающие отравляющим действием низкомолекулярные продукты метаболизма в зависимости от источника выделения или направленности действия называются антибиотиками, фитонцидами, маразминами, колинами и т.д. Такие соединения, накапливаясь в почве, водоемах, а иногда и в воздухе, способны избирательно подавлять развитие различных видов организмов, и в некоторых случаях даже видов, продуцирующих эти соединения, осуществляя тем самым регуляцию численности и размещения популяций в биоценозах.

В тех случаях, когда процессы накопления продуктов метаболизма идут в геологических масштабах и изменяют среду обитания, они выступают как существенные факторы эволюции биосферы. Вымирание старых видов, для которых эти продукты являются ядовитыми, сопровождается возникновением новых, соответствующих изменившимся условиям среды. Наиболее ярким примером такого процесса может служить осуществленная фотосинтезирующими растениями в масштабах планеты замена бескислородной атмосферы на кислородную [69 с. 354-361]. Эта замена привела к возникновению аэробных организмов, для которых кислород необходим в той же степени, в какой для анаэробных он не нужен. Следует при этом заметить, что как субстрат кислород также имеет своих антагонистов. Наиболее эффективные из них - это двухатомные соединения: СО, NO, СN^-. Ввиду сходства электронной структуры межатомных связей в этих соединениях и в молекуле кислорода они могут рассматриваться как аналоги кислорода.

В отличие от природных ингибиторов, число возможных антиметаболитов практически не ограничено. Для многих ферментов антиметаболиты могут быть получены в результате незначительных изменений в строении молекул субстратов. В случае одинаковых модификаций функционально аналогичных субстратов образующиеся антиметаболиты также являются аналогами. В качестве примеров антиметаболитов-аналогов можно привести a-метил-a-аминокислоты [49 с. 141-145]: a-метилсерин, a-метиласпартат, a-метилглутамат, a-метилтирозин, a-метил-5-окситриптофан или различные b-производные аланина [137]. Эти соединения являются антагонистами соответствующих природных a-аминокислот. Очевидно, что такого рода антиметаболиты удобно систематизировать на основе симметрии сети реакций метаболизма, так же, как и соответствующие им природные субстраты.

К другому типу антиметаболитов следует отнести антивитамины и ионы металлов. Так же как и недостаток витаминов или микроэлементов, действие этих антиметаболитов приводит к выключению рядов сходных реакций. В качестве примеров таких антиметаболитов можно привети антивитамин B₁ - окситиамин, антивитамины B₂ - 6,7-дихлоррибофлавин и люмифлавин, антивитамины B₆ -дезоксипиридоксин и 2-метил-3-амино-4,5-оксиметилпиридон [28], а также ионы-антагонисты: Mg²⁺ и Be²⁺, Zn²⁺ и Cd²⁺, PO₄³, и AsO₄^3- [52] и т.д. Поскольку действие антивитаминов и ионов-антагонистов соответствует суммарному действию антиметаболитов-аналогов субстратов, при систематизации на основе симметрии сети реакций метаболизма они должны располагаться вместе с неспецифичными ферментами.