2015-05-06
3132
Серотонин - нейромедиатор проводящих путей. Образуется в надпочечниках и ЦНС из аминокислоты 5-гидрокситриптофана в результате действия декарбоксилазы ароматических аминокислот. Этот фермент обладает широкой специфичностью и способен также декарбоксилировать триптофан и ДОФА, образующийся из тирозина. 5-Гидрокситриптофан синтезируется из триптофана под действием фенилаланингидроксилазы с коферментом Н4БП (этот фермент обладает специфичностью к ароматическим аминокислотам и гидроксидирует также фенилаланин) (см. схему ниже).
Серотонин может превращаться в гормон мелатонин, регулирующий суточные и сезонные изменения метаболизма организма и участвующий в регуляции репродуктивной функции.
Серотонин - биологически активное вещество широкого спектра действия. Он стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, оказывает сосудосуживающий эффект, регулирует АД, температуру тела, дыхание, обладает антидепрессантным действием. По некоторым данным он может принимать участие в аллергических реакциях, поскольку в небольших количествах синтезируется в тучных клетках.
2. Синтез и биологическая роль ацетилхолина
Ацетилхолин синтезируется в нервной ткани и служит одним из важнейших возбуждающих нейромедиаторов вегетативной нервной системы. Его предшественник - аминокислота серии:
3. Синтез и биологическая роль γ-аминомасляной кислоты
В нервных клетках декарбоксилирование глутамата (отщепление α-карбоксильной группы) приводит к образованию γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая служит основным тормозным медиатором высших отделов мозга (см. схему на с. 514).
Цикл превращений ГАМК в мозге включает три сопряжённые реакции, получившие название ГАМК-шунта. Первую катализирует глутаматдекарбоксилаза, которая является пиридоксальзависимым ферментом. Эта реакция является регуляторной и обусловливает скорость образования ГАМК в клетках мозга. Продукт реакции - ГАМК. Последующие 2 реакции можно считать реакциями катаболизма ГАМК. ГАМК-аминотрансфераза, также пиридоксальзависимая, образует янтарный полуальдегид, который затем подвергается дегидрированию и превращается в янтарную кислоту. Сукцинат используется в цитратном цикле. Инактивация ГАМК возможна и окислительным путём под действием МАО.
Содержание ГАМК в головном мозге в десятки раз выше других нейромедиаторов. Она увеличивает проницаемость постсинаптических мембран для ионов К+, что вызывает торможение нервного импульса; повышает дыхательную активность нервной ткани; улучшает кровоснабжение головного мозга.
ГАМК в виде препаратов гаммалон или аминалон применяют при сосудистых заболеваниях головного мозга (атеросклероз, гипертония), нарушениях мозгового кровообращения, умственной отсталости, эндогенных депрессиях и травмах головного мозга, а также заболеваниях ЦНС, связанных с резким возбуждением коры мозга (например, эпилепсии).
4. Другие медиаторы ЦНС: глицин, глутамат
Свободные аминокислоты играют исключительно важную роль в головном мозге как предшественники белков и таких биологически активных веществ, как нейропептиды, гормоны, биогенные амины и др. Некоторые аминокислоты могут участвовать в синаптической передаче, выполняя функцию нейромедиаторов. Очень важна для головного мозга и энергетическая роль аминокислот. Содержание свободных аминокислот в головном мозге достигает ∼35 мкмоль/г ткани, что значительно выше, чем в плазме крови (~3,5 мкмоль/л) и в спинномозговой жидкости. Преобладают глутаминовая кислота, глутамин, аспарагиновая кислота, глицин, ГАМК, N-ацетиласпартат и др. Аминокислоты глицин и глутамат - важнейшие нейромедиаторы.
Глутамат содержится в головном мозге в очень больших количествах (до -10 мкмоль/г ткани) и выполняет разнообразные функции:
один из основных возбуждающих медиаторов в коре, гиппокампе, полосатом теле и гипоталамусе;
участвует в регуляции процессов памяти;
составная часть ряда малых и средних регуляторных пептидов мозга, таких как глутатион. В виде пироглутамата (циклическая форма) входит в целый ряд нейропепти-дов - люлиберин, тиролиберин, нейротен-зин, бомбезин и др.
велика его энергетическая роль, так как глутамат служит поставщиком а-кетоглутарата - компонента цитратного цикла;
участвует в обезвреживании аммиака с образованием глутамина, который в больших количествах поступает через мембраны в нейроны, где присутствует фермент глутаминаза. Под действием этого фермента вновь образуется глутамат, который используется для синтеза ГАМК. Учитывая, что биомембраны менее проницаемы для глутамата, чем для глутамина, его можно расценивать как глиально-нейрональный переносчик глутамата (а значит, и ГАМК).
Нарушение глутаматергической системы происходит при целом ряде патологических нарушений ЦНС: эпилепсии, расстройствах вестибулярной системы, ишемии и др. Глутамат и его аналоги используют как лекарственные средства при хронической недостаточности аминокислотного обмена, вегетрсосудистой дистонии, эпилепсии (в качестве предшественника ГАМК - тормозного медиатора).
Другая аминокислота нейромедиатор - глицин. Концентрация глицина в плазме крови невысока, поэтому в мозг поступают недостаточные количества этой аминокислоты. Значительная часть глицина синтезируется из глюкозы, которая поступает из крови (реакции синтеза рассмотрены выше).
Глицин - важнейший (после ГАМК) тормозной нейромедиатор в спинном мозге, промежуточном мозге и некоторых отделах головного мозга. Высокий уровень глицина в плазме крови и моче обычно свидетельствует о нарушении функций мозга.
Разрушение глицина может происходить тремя путями:
превращением глицина в серии под действием сериноксиметилтрансферазы;
расщеплением глицина на аммиак, оксид углерода и метилен-Н4-фолат;
окислением под действием оксидазы аминокислот.
Гиперглицинемия развивается в раннем возрасте и сопровождается эпизодической рвотой, подавлением двигательной активности, нарушением электроэнцефалограммы и часто завершается летальным исходом. Гиперглицинемия может быть следствием нарушения обычных путей разрушения глицина в нервных клетках.
Б. Азотсодержащие соединения - производные гистидина
В печени и коже гистидин подвергается дезаминированию под действием фермента гистидазы с образованием уроканиновой кислоты. Конечным продуктом катаболизма гистидина служит глутамат, NH3 и производные Н4-фолата (N5-формимино-Н4-фолат и N5-формил-Н4-фолат). Наследственный дефект гистидазы вызывает накопление гистидина и развитие гастидинемии, которая проявляется задержкой в умственном и физическом развитии детей. Наследственный дефект уро-каниназы в печени может вызвать уроканинемию, при которой в крови повышается уровень уроканата. Симптомы этого патологического состояния во многом аналогичны симптомам других энзимопатий и проявляются отставанием умственного и физического развития.
Ферменты гистидаза и уроканиназа гепатоспецифичны, поэтому их определение используют в клинике для диагностики поражений печени.
1. Синтез и биологическая роль гистамина
Гистамин образуется путем декарбоксилирования гистидина в тучных клетках соединительной ткани.
Гистамин образует комплекс с белками и сохраняется в секреторных гранулах тучных клеток. Секретируется в кровь при повреждении ткани (удар, ожог, воздействие эндо- и экзогенных веществ), развитии иммунных и аллергических реакций. Гистамин выполняет в организме человека следующие функции:
стимулирует секрецию желудочного сока, слюны (т.е. играет роль пищеварительного гормона);
повышает проницаемость капилляров, вызывает отёки, снижает АД (но увеличивает внутричерепное давление, вызывает головную боль);
сокращает гладкую мускулатуру лёгких, вызывает удушье;
участвует в формировании воспалительной реакции - вызывает расширение сосудов, покраснение кожи, отёчность ткани;
вызывает аллергическую реакцию;
выполняет роль нейромедиатора;
является медиатором боли.
В. Роль аргинина и орнитина в синтезе биологически активных молекул
Обмен аминокислоты аргинина связан с реакциями орнитинового цикла, которые можно рассматривать как путь синтеза аргинина. Под действием аргиназы в цикле происходит и распад аргинина на орнитин и мочевину.
Аргинин выполняет в организме важные функции:
используется в синтезе креатина, который в виде креатинфосфата способен служить источником энергии для работы мышц человека и млекопитающих. В мышцах беспозвоночных аналогичную энергетическую функцию способен выполнять аргининфосфат.
служит источником NO в организме;
служит предшественником орнитина, из которого синтезируются полиамины.
1. Аргинин - источник NO в организме
Аминокислота аргинин служит в организме источником оксида азота (NO). Образование NO в клетках катализирует сложный Са2+-зависимый фермент NO-синтаза. В состав фермента входит гем, необходимы два флавиновых кофермента FAD и FMN, а также ионы Zn2+.
Образование NO происходит во всех клетках и тканях. В настоящее время в разных клетках обнаружены три изоферментные формы NO-синтазы: нейрональная и эпителиальная - конститутивные, и индуцибельная, которая преобладает в печени, мышцах, миокарде. 4
Оксид азота - важная сигнальная молекула, активирующая 1уаншатииклазу и стимулирующая быстрое образование цГМФ. Это вызывает снижение силы сердечных сокращений, регулирует тонус сосудов. Кроме этого, NO-радикал участвует в регуляции скорости апоптоза, предотвращает агрегацию тромбоцитов и тромбоз, регулирует секрецию медиаторов и гормонов, обладает антиканцерогенной активности.
Г. Инактивация биогенных аминов
Для осуществления биологической функции в нервных клетках требуется определённая концентрация биогенных аминов. Избыточное накопление их может вызывать различные патологические отклонения. В связи с этим большое значение приобретают механизмы инактивации биогенных аминов.
Инактивация биогенных аминов происходит двумя путями:
1) метилированием с участием SAM под действием метилтрансфераз. Таким образом могут инактивироваться различные биогенные амины, но чаще всего происходит инактивация гастамина и адреналина. Так, инактивация адреналина происходит путём метилирования гидроксильной группы в ортоположении (см. схему ниже).
Реакция инактивации гистамина также преимущественно происходит путём метилирования.
2) окислением ферментами моноаминооксидазами (МАО) с коферментом FAD - таким путем чаще происходит инактивация дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК. При этом происходит окислительное дезаминирование биогенных аминов с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые выводятся почками (см. схему Б.)
