Антигендік атипия

Өспелердің антигендік қасиеті өзгереді. Өспе жасушаларында вирустармен енгізілген бөтен гендік ақпарат бар. Бұл ақпарат бойынша түзілген онконәруыз бөтен текті болады. Қалыпты жағдайда әрбір тін тек өзіне ғана тән антигендердің жиынтығын өндіреді. Бұл антигендердің арасында әртүрлі тіндерге тән және орналасқан ағза тініне ғана тән арнайы антигендер болады. Өспе жасушаларында антигендердің жиынтығы өзгереді. Осы өзгерістерге байланысты антигендік қарапайымдану немесе күрделілену болуы ықтимал. Антигендік қарапайымдану өспе жасушаларымен өндірілетін антигендердің саны азаюымен сипатталады. Оның нәтижесінде көптеген жасушалардың сыртқы беттерінде тін үйлесімділігі үлкен кешенінің антигендері жоғалып кетеді. Содан өспе жасушалары организмнің иммундық жүйесімен бетен текті зат ретінде танылмайды.

Антигендік күрделілену антигендік дивергенция және реверсия түрлерінде байқалады. Антигендік дивергенция - деп өспе жасушасында орналасқан тіннен басқа тіндердің антигендері өндірілуін айтады. Мәселен, гепатомада, бауыр антигендерінің орнына, көкбауырдың, бүйректің немесе басқа ағзалардың антигендері өндіріледі.

Антигендік реверсия (лат. rеvеrзіо-кері қайту) - деп өспе жасушаларымен ұрықтық антигендердің өндірілуін айтады. Мәселен, бауыр обырында ұрықтық альфа-фетопротеин өндіріледі. Бұл кез келген қатерлі өспелерге тән. Ұрықтық антигендерге организмнің иммундық жүйесі жауап қайтармайды. Сондықтан бұндай өспе жасушаларына иммундық шыдамдылық болады.

Функциялық атипия.

Ө спе орналасқан ағзаның немесе тіннің атқаратын қызметін:

● жоғалтады немесе төмендетеді; мәселен, асқазан обыры оның сөл шығаруын азайтады, лейкоз кезінде лейкоциттер фагоцитоздық қызмет атқармайды;

● арттырады; мәселен, аденома кездерінде эндокриндік бездердің гормон шығару қызметі артып, гиперфункция дамиды;

● орналасқан тін жасушаларына тән емес қызмет атқарады; мәселен, бронхогендік обыр аденогипофиздің гормондарын, сүт безінің обыры тиреоидтық гормондарды өндіре бастайды.

Физикалық-химиялық атипия

Ө спе жасушаларында судың, калий иондарының мөлшері жоғарылайды да, кальций, магний иондары азаяды. Кальций иондары азаюдан өспе жасушаларының өзара жабысу қабілеті (адгезиясы) жоғалады. Өспе ошағында анаэробтық және аэробтық гликолиз артуынан сутегі иондарының мөлшері көбейеді. Бірақ өспе ошағының ыдыраған орталығында Н⁺ біршама азаяды.

Өспе жасушаларының сыртқы беттерінде теріс электр дәрменінің мөлшері көтеріледі. Осыдан олар бірімен-бірі итерісіп, өзара жақындамай алшақтанып орналасады.

Өспе жасушалардың митоздық жолмен бөлініп көбеюін арттыратын, А.Г. Гурвич сәулесі деп аталатын, ультракүлгін (толқын ұзындығы 190-325 нм) сәуле таратады.

Өспелердің жіктелуі

Қазіргі уақытта өспелерді жіктеу олардың орналасқан тінге қатысы және өсу сипаты негіздерінде болады. Сондықтан морфологиялық құрылымы бойынша дәнекер тіндерінің өспелері және эпителий жасушаларының өспелері деп ажыратылады. Өспе жасушаларының жетілуіне қарай: біртектес және біртекті емес болады. Өсу қасиетіне және жылдамдығына қарай: қатерлі және қатерсіз өспелер болып бөлінеді. Қатерлі өспелерге эпителий жасушаларының өспесі обыр, дәнекер тіндерінің өспесі — саркома (балық еті тәрізді өспе) жатады. Қатерсіз өспелер орналасқан тініне қарай, сол тіннің атына «ома» деген жалғау қосылып аталады. Мәселен, фиброма, остеома, аденома, меланома, неврома, ангиома т. б.

Қатерсіз өспелер айналасындағы тіндерді ығыстырып, қысып өседі. Бұндай өсуді экспансиялық (лат. ехраnsіо — қысу, ығыстыру) түрде өсу дейді. Қатерлі өспелер қоршаған тіндерді ыдыратып, баса-көктеп тамырын жайып өседі. Бұндай өсуді инфильтрациялық өсу, лат. in - ішке, filtratio - сүзілу, жарып өту) дейді. Инфильтрациялық-инвазиялық (лат. invasio - еніп кету, баса көктеп кіру) өсу қатерлі өспелердің айқын белгілері болып есептеледі (32-кесте).

32-кесте

Қатерлі және қатерсіз өспелердің айырмашылықтары.

Көрсеткіштері	Қатерсіз	Қатерлі
Өсу жылдамдығы:	баяу	тез
Өсу түрі:	экспансиялық	инфильтрациялық- инвазиялық
Митоздық белсенділігі:	төмен	үлкен
Қалыпты тінге құрылымдық ұқсастығы	жақсы	көбінесе ұқсамайды
Ядроның құрылымы:	көбінесе қалыпты күйінде	әдетте гиперхромды, кедір-бұдыр болып өзгерген ядыршық- тарында т. б. құрылым- дарында көптеген өзгерістер байқалады
Инвазия:	байқалмайды	заңды түрде байқалады
Метастаза:	өте сирек	жиі
Шекарасы:	анық	жай көзбен көрінбейді
Кахексия дамуы:	болмайды	болады
Некроз дамуы:	сирек болады	жиі болады
Жарага айналуы:	сирек болады	жиі болады
Қайталануы:	сирек болады	жиі кездеседі

Инфильтрациялық өсудің даму жолдарында және метастаза тарауында өспе жасушаларының мембраналарындағы ерекшеліктердің маңызы үлкен. Бұларға:

● өспе жасушаларының мембраналарында протеолиздік ферменттер (катепсиндер, коллагеназа, гликозидаза т. б.) көп болуынан олар көрші сау жасушалардың мембраналарын бүліндіріп, өспе жасушаларының өзара жанасу мүмкіншіліктерін азайтады. Осыдан жасуша бөлінуінің жанасулық тежелуі әлсірейді;

● өспе жасушаларының арасындағы сұйықта лизосомалық қышқыл гидролазалар бос күйінде қалқып жүреді; өйткені лизосомалардың мембраналарының өткізгіштігі қатты көтерілген. Бұл ферменттер өспе және айналасындағы сау жасушалардың мембраналарын өзгертеді;

● мембраналардың өзгеруінен және жасуша аралық заттардың артық ыдырауынан өспе жасушаларының өзара байланысуы (адгезиясы) қатты әлсіреген. Өйткені олардың сыртында адгезиялық молекулалар кадгериндер мен интегриндер жоғалған және теріс электр дәрмені ұлғайған, Са²⁺ иондарының мөлшері азайған;

● өзара тығыз байланыспаған өспе жасушалары белсенді қозғалыста болады. Өспе жасушаларымен өндірілетін нәруыз сау тін жасушаларының арасына еніп, өспе жасушаларына хемотаксистік әсер етеді.

Сонымен, өспе жасушаларының мембраналарының бұзылуы олардың өзара байланысуын әлсіретеді және инфильтрациялық өсу мен метастазалардың таралуына экеледі.

Қатерлі өспелердің инвазиялық өсуімен олардың метастаза тарату қабілеті байланысты болады. Метастаза (грек.- metastasis - ауысып отыру) тарату деп алғашқы өспе ошағынан өспе жасушаларының бөлініп әртүрлі ағзалар мен тіндерге ауысып қонуын айтады. Өспе метастазасы тарауының бірнеше саты-ларын бөледі:

● өспе жасушаларының бастапқы түйінінен бөлініп, қан немесе лимфалық тамырларға енуі (инвазия);

● олардың қанмен және лимфамен тасымалдануы;

● өспе жасушаларьшың тамыр қабырғаларына жабысуы және эмбол құрылуы;

● өспе жасушаларының тамырдың айналасындағы тінге шығуы және түйін құрып, өсіп-өнуі (имплантация). Метастаза қанмен, лимфамен, әртүрлі қуыстардағы сұйықтармен және тікелей жанасу арқылы таралуы мүмкін.

Әдетте өспеден бөлінген жасушалардың көппгілігі ыдырап кетеді. Олардың біразы ғана тамырға кіріп, тасымалдануы болады. Обыр жасушалары көпке дейін, ешбір ағзада бекімей, қан және лимфа тамырларымен айналып жүре беруі мүмкін. Олардың көпшілігі (95%-ға жуығы) жойылып кетеді.

Қатерлі өспелердің қатерсіз өспелерден тағы бір айырмашылығы — ол хирургиялық жолмен алып тасталынғаннан хейін кейде өспе өсуінің қайталануы (рецидиві) байқалады. Өспенің қайталануы әртүрлі себептерден болуы мүмкін:

● хирургиялық тәсілмен өспені сылып тастағанда, оның біраз жасушалары сау тін арасында сақталып қалуынан;

● бұл кезде өспе жасушалары сау тіндерге жасуша аралық сұйықпен түсуінен;

● науқас адамдардан өспені алып тастағанмен зат алмасуының өзгерістері сақталып қалады. Бұл өспені туындататын заттардың түзілуіне және өспе түзілімдерінің жаңа ошақтарыныңпайда болуына әкеледі. Бұларға жүйкелік-эндокриндік, иммундық жүйелердің реттеуші қызметтерінің қалпына келмеуін, себепкер ықпалдардың сақталып қалуын қосса, қатерлі өспелердің қайталану мүмкіншіліктері түсінікті болады.

Қатерлі өспелер дамығанда, әдетте адамның қатты арып-азып, жүдеуін байқауға болады. Мұны өспелік кахексия (грек. kakos – жаман, hexis – жағдай, көтеремдік, организмнің қатты жүдеуі, арып-азуы) деп атайды, Бұл кезде адамның дене салмағы кемиді, терісінің түсі сары топырақ түстес сұрғылт болады. Қанда анемия дамиды, нәруыздар, глюкоза азаяды.

Кахексия даму патогенезі бірнеше дерттік құбылыстардың пайда болуымен байланысты болады. Оларға:

● өспенің қаннан глюкозаны, азоттық өнімдерді сорып алуы;

● өспе жасушалары мен макрофагтарда интерлейкин-1 және өспені жоятын фактор өндірілуі, содан бұл цитокиндер адамның тәбетін азайтуы, бұлшықет нәруыздарын ыдыратуы, дене қызымы көтерілуіне әкелуі;

● тәбет жоғалуынан тамақ қабылдаудың азаюы;

● зат алмасуларының жүйкелік-эндокриндік реттелулерінің бұзылуы;

● өспенің ыдырау өнімдерімен организмнің уыттануы т.с.с. құбылыстар жатады.

Кейбір зерттеушілер қатерлі өспелер адамды арытатын арнайы уыттар өндіріп шығарады деп есептейді. Мәселен, жапон ғалымдары Накахара, Фукуока адам өспелерінен өте белсенді полипептид бөліп алып, оны токсогормон деп атаған. Бұл зат организмде каталаза ферментінің белсенділігін қатты азайтады, қанда темір иондарының мөлшерін төмендетіп, анемия туындатады, стреске тән бүйрек үсті бездерінің гипертрофиясын, айырша бездің кері дамуын туындатады және көкбауыр мен бауырдың ұлғаюына әкеледі.

Сондай-ақ, обыр жасушаларынан ыдырау өнімдерімен организмнің улану мүмкіншіліктері жайлы жорамал айтылды. Обыр өспелерінде қалыпты жасушаларға қарағанда азот қалдығының айтарлықтай көп болатыны дәлелденген. Нәруыздардың ыдырау өнімдерінің қанға түсуі организмді уыттандыратыны даусыз.

Бірақ, бұл жағдайда кахексия ең үлкен және ыдыраған өспелерде ғана пайда болуын түсіндіруге болады. Ал, өспе елеусіз мөлшерде болып, ыдырау белгілері байқалмаса да, кахексия дами беретіні белгілі.

Кахексия негізінен өспелермен бүлінбеген әртүрлі ағзалар мен тіндерде зат алмасу бұзылыстарынан дамиды. Өспе жасушалары қаннан тіндік нәруыздардың, пептидтердің, аминқышқылдарының, нуклеотидтердің азотын сорып алады. Бұл кезде сау тіндерде нәруыздардың ыдырауы ұлғаяды. Қатерлі өспелердің өсуі сау тіндердің бүлінуіне, артық ыдырауына әкеледі. Осының нәтижесінде пайда болған аммиак бауырда мочевинаға айналып үлгермейді. Организмдегі тіндік нәруыздардың артық ыдырауы кахексияның бір маңызды себебі болып есептеледі.

Өспе жасушаларымен глюкозаның артық пайдалануынан организмде гипогликемия дамуы мүмкін. Бұндай мүмкіншіліктерге организмде аминқышқылдары мен глицериннен глюкозаның жаңадан түзілуі немесе глюконеогенездің артуы қарсы тұрады. Бұл кезде глюкокортикоидтардың әсерінен глюконеогенездің артуы бұлшықеттерде, лимфалық тіндерде, тимуста, көкбауырда нәруыздардың ыдырауымен сабақтасады. Осыған байланысты иммундық қорғаныстық күш әлсірейді. Бауырда антиоксиданттық ферменттердің (каталазаның т. б.) және нәруыздардың тузілуі азаяды, май қышқылдарының асқын тотықтары жиналып қалады. Қанықпаған май қышқыл-дарының асқын тотықтарының мөлшері көбеюі, бұлшықеттерде гликогеннің азаюы өспе дамуының соңғы сатысында еттердің дистрофиясына әкеледі. Лизосомалық мембраналардың өткізгіштігі көтеріледі. Бұлшықет жасушаларының нәруыздары лизосомалардың протеолиздік ферменттерімен ыдыратылады. Осылардың жиынтығы кахексияның даму негізінде жатады.

Өспе дамуының этиологиясы.

Р. Вирховтың көзқарасы бойынша, өспенің себебі болып жасушалардың тым артық жиі тітіркенуі есептеледі. Тіндердің ұзақ мерзімде қайта-қайта тым қатты тітіркеністері жиі өспе дамуына әкелуі мүмкін. Мәселен, Үндістанда Кашмир индустары қыздырыну үшін ішінде қыздырылған көмірі бар сары топырақтан жасалған ыдыстарды киім астында байлап жүретін болған. Осының нәтижесінде жиі қайталанған күйіктерден іш терісінде обыр өспесі дамитыны байқалған. Бұл обыр «Кангри обыры» деп аталған.

Сонымен қатар темекіні түтікпен тартатын адамдардың еріндерінде, насыбай ататын адамдардың тілі мен ауыз қуысы тіндерінде обыр жиі дамитыны байқалады. Бірақ, қазір тітіркенулердің бәрінде бірдей өспе дамуы болмайтыны анықталды.

Қазіргі көзқарастар бойынша өспе дамуына әртүрлі (химиялық, физикалық және биологиялық) ықпалдардың әсерлері әкелуі мүмкін.

Өспе дамуындағы химиялық қосындылардың маңызы.

1775 жылы Англияда Персивал Потт «мұржа тазалайтындардың» обырын хабарлады: бала күнінен көп жылдар түтін шығатын мүржаларды тазалайтын адамдардың ума терісінде, санының және құрсағының терілерінде обыр өспесі пайда болатыны байқалған. Бұл обырдың себебі пештің күйесі (тас көмір жанғандағы пайда болатын өнімдер) болады деген пікір айтылды. Осыдан кейін көп зерттеушілер обыр өспесін жануарлардың терісіне тас көмір қара майын жағу арқылы тәжірибеде алуға кірісті. Тек, 1918 жылы жапон зерттеушілері Ямагива мен Ишикава осы жолмен қоянның құлағында тері обырын алды. Осыдан бастап химиялық канцерогенезді жүйелі түрде зерттеу басталды.

Артынан әртүрлі химиялық заттардың әсерлерінен өспенің басқа түрлері де дамитыны белгілі болды. Мәселен, адамдардың кәсібіне қарай (анилинді бояу өндірістерінде істейтін, автокөліктердің жолдарын қаптайтын жұмысшылардың араларында) өспе жиірек дамитыны анықталды.

Өспе дамуына әкелетін химиялық заттар канцерогендер (обыр туындататындар) деп аталады.

Барлық канцерогендер экзогендік және эндогендік болып бөлінеді. Экзогендік канцерогендерге көптеген (1000-астам) қосындылар жатады:

● көп оралымды хошиісті көмірсутектер (диметилбензантрацен, фенантрен, 3, 4-бензпирен т. б.);

● оралымды аминдер (нафтиламин, бензидин);

● аминдік азоқосындылар (ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол);

● бейорганикалық химиялық заттар (хром, қорғасын, никель, бериллий, мышьяк, кадмий т. б.).

Кейбір канцерогендер енгізілген жеріне қарамай тек белгілі ағзалар мен тіндерде өспе дамуына әкеледі. Мәселен, ортоаминоазотолуол және диметиламинобензол тек бауырда, бензидин немесе β-нафтиламин тек қуықта өспе дамуына әкеледі. Ал, көп оралымды қөмірсутектер жиі енгізілген жерінде кез келген тіндердің өспесін шақырады. Өспе канцерогендік зат организмге түскеннен кейін үзақ уақыттан кейін дамиды. Обыр алды кезең организм өмірінің 1:3-1:7 үзақтығына теңеледі. Ол адам үшін 12—18 жылға жуық болады.

Барлық канцерогендік заттар екі үлкен топқа бөлінеді. Олардың ең үлкен тобы проканцерогендер немесе канцероген тудырғыштар деп аталады. Бұлар организмге түскеннен кейін әртүрлі ферменттердің әсерлерімен өзгерістерге ілігіп, өспе туындататын заттарға айналады: Канцерогендердің шағын тобы тікелей (шынайы) канцерогендер деп аталады және олар организмде ешқандай өзгерістерге ұшырамай-ақ өспе дамуын туындатады. Бұларға урацилиприт, β-пропионлактон, диметилкарбамилхлорид жатады.

Бүгінгі күні күшті зерттеліп жатқан канцерогендердің бір тобы нитрозоқосындылар. Организмге тамақпен және дәрілермен түсетін нитраттар мен нитриттер асқазанда тұз қышқылының әсерінен нитрозаминдерге ауысып, жиі өспе дамуына әкеледі. Содан диэтилнитрозамин бауыр мен өңештің, метилнитрозомочевина мидың өспесіне әкеледі.

Кейбір канцерогендік заттар тамақтануға пайдаланылатын өсімдік табиғатты заттарда кездесулері мүмкін. Саңырауқұлақтар Aspergillus flavium, қуатты канцерогендік қасиеті бар, афлатоксин түзеді. Жаңбырлы жылдары жерде жатып өсетін жаңғақтар (арахис) осы саңырауқұлақ өндіретін афлаток-синмен зарарланады. Сонымен бірге жүгері, күріш дәндері де осы аталған майда саңырауқұлақ өнімімен зарарлануы ықтимал.

Канцерогендік заттар кейбір тағамдарды (шұжық, қазы, балық т. с. с.) түтінмен ыстаудан, тағам дайындауда майларды бірнеше рет қайталап қуырудан, шайды еселеп шоқ үстінде ұзақ қайнатудан т.с.с. жағдайлардан пайда болулары мүмкін.

Трансплаценталық канцерогенез.

Буаз егеуқүйрықтардың денесіне аз мөлшердегі канцерогендік затты енгізгенде, олардың өздері ауырмай, олардан туған төлдерінің әртүрлі ағзаларында өспе дамитыны байқалған.

Жүкті әйелдер диэтилстилбестерол (жасампаздық жолмен алынған фолликулин) қабылдаса, олардан туған қыздардың қынабында эпителий жасушыларының обыр өспесі пайда болу мүмкіншілігі бар екені байқалды.

Осы көрсетілгендерден жүктілік кезінде әйелдердің организміне аз мөлшерлерде түскен өспе туындатын химиялық затгар (мәселен, темекі шегу т. с. с.) бала жолдасы арқылы ұрыққа өтіп, әсер етуінен әртүрлі өспелердің жас балаларда даму мүмкіншіліктері пайда болады.

Канцерогендік заттар ДНК молекуласымен байланысып жасушалардың гендік ақпаратын өзгертеді.

Эндогендік канцерогендік заттар. Көп оралымды көмірсутектерінің химиялық құрылымы кейбір стероидтық гормондардың химиялық құрылымына өте ұқсас болып келеді. Осыған байланысты белгілі жағдайларда организмнің өзінде өспе туындататын қасиеті бар заттар ендірілуі мүмкін деген пікір айтылды. 1925 жылы адам терісін 800—920° С қыздыру арқылы канцерогендік зат алынды. Бұл затты ақ тышқандарға енгізгенде өспе дамитыны дәлелденді. 1934 жылы адам өтінде болатын дезоксихол қышқылынан канцерогендік зат – метилхолантрен алынды. Бұл канцерогендердің өспе өсуіндегі маңызын Л.М. Шабад (1937 ж.) тәжірибеде дәлелдеді.

Қазір жануарлар мен адам организмінде әртүрлі канцерогендік заттар пайда болу мүмкіндігі белгілі. Оларға:

● стероидтық гормондар (эстероген, эстрадиол);

● холестерин туындылары (холестадиендер, карцинолипиндер);

● амин қышқылдарының (триптофан, тирозин) ыдырау өнімдері;

● бос радикалдар мен майлардың асқын тотықтары;

● нитроксид (NO) және оның асқын тотығы (перокснитрит- ONOO^‾) т. б. жатады. Эндогендік канцерогендік заттар лейкозбен ауыратын сырқаттардың зәрінде табылған. Организмде эндокриндік бездермен гормондар өндірілуінің бұзылуы өспелердің кейбір түрлерінің дамуына әкеледі. Бұл өспелер «дисгормондық өспелер» деп аталады. Эстрогендік гормондар бір жағынан өспе өсуіне күшейткіш (промоторлық) әсер етсе, екінші жағынан тін жасушаларының тектік құралдарын өзгертіп, гендерге уытты ықпал етеді.

Эндогендік канцерогендердің ерекшеліктеріне:

● организмнің өзінде өндірілуі;

● өспе туындату әсері әлсіздеу болуы;

● өспе дамуында жасырын кезеңнің ұзақ болуы – жатады.

Өспе дамуындағы физикалық ыкпалдардың маңызы.

Бұларға әртүрлі иондағыш сәулелердің түрлері және ультракүлгін сәулелер жатады. Иондағыш сәулелердің барлық түрлері (рентген сәулелері, α-, β-, γ-сәулелері, нейтрондар мен протондар) канцерогендік әсер ете алады. 1895 жылы рентген сәулелері ашылғаннан кейін 1909 жылы ең алғаш радиацияның өспе туындату мүмкіншіліктері туралы пікір айтылды. Рентгенологтарда тері обыры мен сүйек саркомасы дамуының мүмкіншіліктері байқалды. Рентген сәулелерімен жануарларды (тышқан, ит т. б.) сәулелендіргенде лейкоздар және әртүрлі өспелер дамиды. Адамдарда рентген сәулелерімен жалпы сәулелендірудің нәтижесінде өспе мен лейкоздардың дамуы жиілейді. Хиросима, Нагасаки қалаларында 1945 жылы АҚШ атом бомбасын жарғаннан кейін, Семей полигонында 1949 жылдан бастап атом бомбасрн сынаулардан соң бұл аймақтардың тұрғындарының арасында лейкоз дерті мен өспелер жиі кездесетін болды.Ультракулгін сәулелердің канцерогендік әсері егеуқұйрықтар мен ақ тышқандарда дәлелденді.

Әртүрлі радийбелсенді изотоптар организмге түскенде, олардың түсу жолдарына және жиналып тұрақтануына қарай, әртүрлі ағзаларда өспе дамуын шақырады. Олар ауыз арқылы түскенде ас қорыту ағзаларының өспесін, тері астына енгізгенде - саркома, тері обырын, тыныс жолдары арқылы түскенде өкпе өспелерін шақыруы мүмкін. ⁹⁰ Sr сүйекте жиналатын болғандықтан остеосаркома, ¹³¹J - қалқанша бездің өспесін туындатады.

Радийбелсенді сәулелер өспе дамуына:

● еркін радикалды тотығуды арттырып, пайда болған бос радикалдармен (О^‾, ОН ^• т.б.) жасушалардың ДНҚ молекуласын бүліндіру және оның репарациясын бұзу;

● организмнің иммунитетін әлсіретіп, өспе туындататын вирустардың белсенділігін арттыру;

● гендердің мутациясын туындату;

● хромосомаларды ауытқуларын туындату – жолдарымен әкеледі.

Өспе дамуындағы биологиялық ықпалдардың маңызы.

1908-1911 жылдары Раус тауық саркомасының жасушасыз сүзіндісін сау тауықтарға енгізу арқылы осы өспенің дамитынын көрсетті. 1933 ж. Шоуп қоянға өспеден алынған осындай сүзіндіні енгізіп, онда папиллома өспесін алды. 1934 ж. Биттнер сүт безі обырымен сырқаттанатын ақ тышқандарда «сүт факторы» болатынын анықтады. Ақ тышқандардың ішінде бұл обырмен жиі және сирек ауыратын таза тектік тұқымдары болады. Егер сирек ауыратын тышқандардың төлдерін туа сала жиі ауыратын тышқандардың сүтімен қоректендірсе, онда оларда сүт безі обырының пайда болуы әжептәуір жиілейді. Жиі ауыратын тышқандардың жаңа туған төлдерін сирек ауыратын тышқандардың сүтімен қоректендірсе сүт безі обырымен олардың ауыруы сирейтіні көрсетілді. Кейінірек «сүт факторының» негізінде вирус жататыны дәлелденді және оны Биттнер вирусы дейді.

Қазіргі күні жануарлардың кейбір өспелері вирустардың әсерлерінен дамитыны ешқандай күмән келтірмейді. Егеуқүйрықтар мен тышқандардың лейкозы, қоян, ит, сыйыр папилломалары, тауық саркомасы, бақаның бүйрек обыры т. б. өспелердің этиологиясында вирустардың маңызы дәлелденген. Жануарларда өспе туындататын вирустардың 40-астам түрлері белгілі. Бұл вирустар РНҚ-нан және ДНҚ-нан тұратын болып бөлінеді.

.РНҚ-нан тұратын өспе туындататын вирус онкорнавирус (грек. оnсоs - өспе, ағылш. RNA - РНҚ) немесе ретровирустар (лат. геtго - кері бағытта) деп аталады. Бұл вирустарда кері транскриптаза (ревертаза) немесе РНҚ-тәуелді ДНҚ полимераза деген фермент болады. Осы ферменттің қатысуымен гендік ақпарат вирустың РНҚ молекуласынан жасушаның ДНҚ молекуласына жазылады.

РНҚ-нан тұратын вирустардың әсерлерінен:

● тауықтардағы Раус саркомасы;

● тышқандар мен тауықтардың лейкозы;

● тышқандарда сүт безінің обыры;

● адамда Т-жасушалы лейкоз т. б. дамиды. Ересек адамдарда Т-жасушалық лимфолейкоз вирустың ықпалынан туындайды. Бұл вирусты HTLV-1 (human Т-leukemia virus - адамның Т-лейкозының вирусы) деп атайды. Т-жасушалық лимфолейкозбен ауырған адамдардың қанында осы вирусқа қарсы антиденелердің болуы көрсетілген пікірдің дұрыстығын дәлелдейді.

ДНҚ-нан тұратын өспе туындататын вирустар ДНҚ-онковирустар деп аталады. Бұл вирустардың әсерлерінен:

● қояндарда Шоуп папилломасы;

● тышқандардың полиомасы;

● маймылдардың көпіршікті өспесі; Бұл үш түрлі өспелердің вирустары Папова (папилома, полиома, вакуольдейтін вирустар деген атаусөздерден алынған термин) тобына жатқызылатын вирустар делінеді.

● адамдарда папиллома, кандилома, Беркитт лимфомасы

● В-гепатитінің вирусы, әсіресе афлотоксинмен бірігіп, әсер еткенде бауыр карциномасы т.с.с. дамиды.

Адамда кездесетін герпесвирустар (герпес - ұшық) ДНҚ-онковирустарға жатады. Олардың ішінде Эпштейн-Барр вирусы (ЭБВ) сау адамдардың жұтқыншақ-көмейлерінің шайындысында жиі кездеседі. 70-80% адамдардың қанында бұл вирусқа қарсы антиденелер анықталады. Адамның В-лимфоциттерінің сыртқы беттерінде Эпштейн-Барр вирусын байланыстыратын рецепторлар бар. Осы байланыстың нәтижесінде В-лимфоциттерінің жас лимфобластық түріне айналуы және инфекциялық мононуклеоз дамуы мүмкін. Орталық Африка мемлекеттері тұрғындарының балаларында Беркитт лимфо-масы жиі дамиды. Бұл өспеден ЭБВ бөлініп алынады және ол организмнен тыс жағдайларда сау жасушаны өспе жасушасына айналдыратыны дәлелденген.

Қарапайым герпесвирустыи 2-түрі жыныстық қатынастармен беріледі және әйелдердің жатыр ернеуінде обыр дамуын туындатуы мүмкін.

Герпесвирустардың тағы бір түрі цитомегаловирус кең тараған жұқпа. Соған қарамай ол қалыпты жағдайда ауру туындатпайды. Бірақ, организмде иммундық тапшылықты жағдай дамыса, көптеген ағзалардың бүліністеріне әкеліп, Капоши саркомасы дамуына себеп болады.

Вирустардың дерттілік күші бір жағынан олардың штаммасына, мөлшеріне, организмге ену жолына, екінші жағынан қабылдайтын организмнің (реципиенттің) жасына, тектік, иммундық, гормондық т.с.с. жағдайларына байланысты болады. Мәселен, құстардың эритробластоз вирусын көктамырға енгізгенде лейкоз дамуына әкелсе, тері астына енгізгенде саркома дамытады. Раус вирусы тауық балапандарында тез өсетін, метастаза тарататын саркома, ал кәрі тауықтарда баяу өсетін өспелерді туындатады.

Өспе туындататын вирустар үш сатыда әсер етеді:

● бірінші сатысында жасуша ішіне еніп, онда ДНҚ молекуласымен бірігіп кетеді де, жасушаның тектік ақпаратын өзгертеді;

● екінші сатысында өзгерген тектік ақпарат бойынша онконәруыздар мен мРНҚ түзілуін арттырады;

● үшінші сатысында онконәруыздар жасушаның шексіз бөлініп көбеюін арттырып, өспе жасушасына айналдырады.

Өспе өсуіне әкелетін биологиялық факторларға, келтірілген вирустармен қатар, He-licobacter Pylori бактериясын жатқызуға болады.

Осы көрсетілгендермен бірге өспе өсуіне әкелетін көптеген қауіп-қатерлі ықпалдарды ажыратады. Оларға:

● зиянды әдеттер:

♣ темекі шегу;

♣ маскүнемдік;

♣ насыбай ату;

♣ бейберекет жыныстық қатынастарда болу (промискуитет);

● тиімсіз қоректену (тым майлы тамақ ішу, ысталған тамақты артық пайдалану, тағамда витаминдер, қанықпаған май қышқылдары жетіспеуі т.т.);

● қоршаған ортаның химиялық заттармен, иондағыш сәулелермен ластанулары т.б. жатқызуға болады.

Өспенің пайда болуы немесе болмауы көпшілік жағдайда организмнің, ең алдымен реттеуші жүйелерінің жағдайларымен, оның даралық реактивтілігімен өте тагыз байланысты. Өспе дамуында жүйкелік-эндокриндік және иммундық жүйелердің маңызы өте үлкен.

Жүйке жүйесінің өспе дамуындағы маңызы.

Тіпті XIX ғасырдың өзінде. дәрігерлер өспе пайда болуын жүйке жүйесінің жағдайымен байланыстырған. Ал, бұл сұрақ алғашқы эксперименттік дәлелдеуді И. П. Павловтың зертханасында алды. М. К. Петрова эксперименттік неврозбен ауыратын иттердің арасьшда жиі өспелер дамитынын байқады. Артынан ол, Л. М. Шабадпен бірігіп, бұл жануарларда химиялық канцерогендердің әсерлерінен өспе дамуы жеңілдейтінін дәлелдеді.

Соңғы жылдардағы зерттеулерге қарағанда созылмалы невроздық жағдайлар, көңіл-күйдің тұнжырауы, ұзақ жан күйзелісгері өспе дамуына әкелетін демеуші ықпал болатыны күмән шақырмайды. Өспе дамуында организмнің дене бітім ерекшеліктері, әсіресе жоғары жүйке әрекеттерінің түрлері маңызды орын алады.

Өспе дамуында симпатикалық және парасимпатикалық жүйкелердің маңызы үлкен. Дистрофиялық үрдіс ежелден обыр алды жағдай деп есептеледі. А. Д. Сперанскийдің зертханасында жүйке жүйесінің әр түрлі құрылымдарына бүліндіргіш әсер еткенде нейрогендік дистрофия дамитыны көрсетілді, Содан 15-20% жағдайларда жиі ауыз қуысында папилломалар дамиды. Өспелердің орналасу орындары ағзаның жүйкеленуі бұзылыстарымен анықталады. Егер көкбауырдың жүйкелерін кесіп, қоянның тамырына Браун-Пирс карцино-масының жасушаларын енгізсе, онда бұл өспе көкбауырда дамитыны көрсетілді. Осыған байланысты алдын ала бүйректің, асқазанның жүйкелерін кескеннен кейін өспе жасушаларын организмге енгізгенде сол өспе жүйкелері кесілген ағзаларда дамитыны байқалады.

Шеткері жүйке құрылымдарының ішкі ағзаларда хирургиялық өрекеттер кездеріндегі бүліністері өспенің метастаза таратуында және оның қайталануында маңызды рөл атқарады.

Осымен бірге өсіп келе жатқан өспе организмнің жүйке жүйесінің жағдайына үлкен әсер етеді. Аурулардың психикасы өзгереді, қозу, тежелу үрдістерінің арақатынасы бұзылады, созылмалы күйзеліс жағдайы дамиды.

Эндокриндік жүйенің өспе дамуындағы маңызы.

Өспенің дамуы эндокриндік жүйенің жағдайымен тығыз байланысты. Эндокриндік жүйенің онкогенезде қатысу дәрежесіне байланысты дисгормондық және эндокриндік емес өспелер болып бөлінеді. Дисгормондық өспелердің дамуында организмнің гормондық жағдайының бұзылуы маңызды орын алады. Бұл өспелерге гормондардың артық түзілуінен пайда болатын нысана ағзаларда (жатыр, сүт безі, қуық асты безі) дамитын өспелер және эндокриндік жүйенің кері байланыстары бұзылуынан бездердің өздерінде дамитын өспелер жатады. Өспелердің, соның ішінде сүт бездері мен жатырдың өспелері дамуында организмде эстрогендердің артық өндірілуі немесе сырттан көп енгізілуі маңызды. Эстрогендердің канцерогендік әсері негізінде олардың нысана ағзалар жасушаларының өсіп-өнуін, көбеюін сергітетін әдеттегі қабілеті жатады. Фолликулды жетілдіретін гормонда (ФЖГ) сүт бездерінде өспе дамуына әкеледі. Ол: біріншіден, эстрогендер өндірілуін арттырады, екіншіден, сүт бездеріне тікелей әсер етеді. Кексе әйелдерде климакс дамуына байланысты жыныс гормондары түзілуін реттеуді қамтамасыз ететін эндокриндік жүйе (гипоталамус - аденогипофиз) ұдайы жоғары қызмет атқарады. Осының нәтижесінде гонадотропты гормондардың артық түзілуі әйелдердің жыныс бездерінде жетілмеген стероидтардың көптеп түзілуіне әкеледі. Олар гормондық қасиетін жоғалтады, бірақ жасушалардың өсіп-өнуін арттыратын қабілетін сақтап қалады.

Өспе дамуына жыныстық бездерден басқа бездер де әсер етеді. Қалқанша бездердің гормондары организмде өспе дамуын бөгейді. Бірақ олар сүт бездерінің обыры мен хорионэпителиома дамуын арттыруы мүмкін. Гипотиреоз кезінде өспе жиі дамиды. Басқа бездердің өспе дамуындағы орны аз зерттелген. Бұл сүрақ бойынша зерттеулердің нәтижелері қарама-қайшы болып келеді. Глюкокортикоидтық гормондар химиялық канцерогенезге әлсіретуші әсер етеді, бірақ дамып келе жатқан өспелердің метастаза таратуын, оның өсу жылдамдығын күшейтеді.

Иммундық жүйенің өспе дамуындағы маңызы.

Тұқым қуалайтын иммундық жүйенің жеткіліксіздігі бар адамдарда өспе сау адамдарға қарағанда 10000 есе жиі кездеседі. Ағзалары ауыстырылып отырғызылған адамдарға иммундық тежегіштер енгізілудің нәтижесінде оларда өспе дамуы 80—100 есе жиі байқалады.

Организмде иммундық шабуылдың нәтижесінде обыр алды жағдайлардың обырға айналуы алдын ала ескертіледі. Жорамал бойынша әрбір адамда кемінде бір жасуша болса да өспе жасушасына айналып тұрады. Бірақ көпшілік жағдайларда олар организмнің иммундық шабуылына ілініп, жойылып отырады. Ал, иммундық жүйенің жеткіліксіздігінде өспеге айналған жасуша көбейіп, өспенің түйіні пайда болуына әкеледі.

Өспе ауруымен ауыратын организмде өспе жасушаларын жойып отыратын лимфоциттер және олармен арнайы байланыса алатын антиденелер болатыны дәлелденді. Былайша айтқанда пайда болған өспеге жауап ретінде организмде иммунитеттің жасушалық және гуморалдық факторлары дамиды.

Сонымен, организмде өспеге жауап ретінде иммундық серпілістер бар. Бірақ, соған қарамай өспе дамиды және организмнің тіршілігін тоқтатады. Тіпті жануарларды алдын ала өспе жасушаларымен иммундап, содан кейін организмге сол өспе жасушаларын ауыстырып отырғызса, ол тым тез дамиды. Жоғарыда келтірілген деректерден өспеге қарсы иммунитет бір жағынан одан қорғанудың негізгі тетігі болады, екінші жағынан ол, керісінше, өспенің дамуын күшейтеді.

Өспеге қарсы организмнің төзімділігі қалыптасуында жасушалық факторлар өте маңызды. Көптеген өспелер антиденелердің немесе антиденелер мен комплементтердің әсерлеріне өте төзімді, ал киллер (ағылш. killer - жендет) жасушаларының әсерінен тез ыдыратылып жіберіледі. Организмнің өспеге қарсы қорғанысында табиғи киллерлер немесе NК-жасушалары, Т-жендет жасушалары және макрофагтар үлкен қызмет атқарады (13-сурет). Бүдан басқа антидене тәуелді жасушалардың {К-жасуша) қатысуымен болатын цитотоксиндік әсер өспе жасушаларын ыдыратады (14-сурет).

Организмде өспе өсуі иммунитеттің әлсіреуінен болады. Өспе туындататын көптеген химиялық, физикалық (иондағыш сәулелер) ықпалдардың әсерлеріңен немесе жастың ұлғаюына байланысты иммундық жүйенің тежелуі (депрессиясы) болатыны белгілі. Сонымен бірге өсіп келе жатқан өспе жасушалары иммундық тежегіш әсер етеді деген пікір бар. Бұл пікірді жақтаушылар, өспе жасушаларында және басқа тіндерде иммундық тежегіш ретінде әсер ететін заттар өндіріледі деп болжайды. Бұл заттарға шағын молеку-лалық өнімдер (қанықпаған май қышқылдары, олигопептидтер), протеазалар, ұрықтық антигендер (α-фетопротеин, трофобластық глобулин) полиаминдер, Т- және В-лимфоциттердің супрессорлық факторлары, глюкокортикоидтар т. б. жатады.

Өспеге организмнің иммундық жауабы әлсіреуінде супрессор жасушаларға маңызды мән беріледі. Өспе өсуі кезінде Т-және В-супрессор жасушаларының әсерлілігі күшейеді. Олар хелпер жасушаларына қарағанда антигенге өте сезімтал болады. Сондықтан, антигеннің шамалы мөлшеріне супрессорлардың белсенділігі артады, жәрдемші (хелпер) жасушалардың белсенділігі төмендейді.

Өспе дамуындағы тұқым қуалаушылықтың маңызы.

Өспе пайда болуында организмнің тұқым қуалаушылық қасиеттерінің маңызы бар екені даусыз. Оның дамуында тұқым қуалаушылық түрлерін денежасушалық және гаметалық деп ажыратады. Денежасушалық тұқым қуалаушылықтың түріне дене жасушаларының өздерінің қасиеттерін туынды жасушаларға бере алуы жатады. Гаметалық тұқым қуалаушылықтың түрі деп организм белгілері жиынтығының кейінгі ұрпаққа жыныс жасушаларымен тасымалдануын ұғады.

Өспенің пайда болуыннда және дамуында денежасушалық тұқым қуалаушылық біршама жақсы зерттелген. Бүгінгі күні өспе өсуі дене құрылымы жасушаларының геномындағы өзгерістермен түсіндіріледі.

Жыныстық жасушалармен ұрпаққа өспе өсу жолдарының тасымалдануы әлі шешімін толық тапқан жоқ. Дегенмен, кейбір келесі деректер өспелердің ұрпақтан ұрпаққа ауысу мүмкіншіліктерін көрсетеді. Мәселен, жануарлардың кейбір түрлерінің (ақ тышқандар т. б.) ішінде өспемен жиі немесе сирек ауыратын гендік таза тұқымдары болатыны белгілі. Кейбір отбасыларында қатерлі өспелер жиі кездесетіні анықталған. Бір ұрықтан дамыған егіз адамдарда, екі ұрықтан дамыған егіздерге қарағанда, өспе екі есе жиілікпен кездеседі. Сонымен бірге хромосомалық аурулары бар адамдарда өспе жиі дамитыны байқалған. Бұл келтірілген деректер өспенің пайда болуында және дамуында тұқым қуалаушылықтың белгілі маңызы бар екендігін көрсетеді. Көптеген зерттеушілердің пікірі бойынша жыныстық жасушалар арқылы ұрпаққа өспе дамуына 90-95% жағдайларда бейімділіктің гені беріледі. Тұқым қуалау бойынша канцерогендердің әсерлеріне өспе дамуымен жауап қайтаратын организм реактивтілігінің ерекшелігі берілуі мүмкін. Бұл кездерде организмде ДНҚ молекуласының репарациялық ауытқулары, иммундық, жүйкелік және эндокриндік жүйелердің ерекшеліктері өспе дамуына бейімдеуі ықтимал. Ал 5-10 % өспелердің ұрпақтан ұрпаққа тікелей тарауы, бүгінгі күні дәлелденген. Мәселен, ретинобластома Rb-генінің жоғалып кетуінен, тоғышектің полипозы Эй-Пи-Си генінің болмауынан, нейрофиброматоз NF-генінің делециясынан, пигменттік ксеродерма ДНҚ молекуласының репарациялық гендері болмауынан дамиды. Сондай-ақ, ата-аналарынан ұрпаққа өспе дамуына қарсы жоғары төзімділік немесе тұрақтылық та берілуі мүмкін.

Сыртқы орта ықпалдары мен организмнің даралық реактивтілігі өспелердің пайда болуын тездетуі немесе баяулатуы мүмкін.

Сонымен, өспелердің этиологиясы себепкер ықпалдармен, олардың макрорганизммен арақатынасымен және өзара әсерлерімен байланысты. Өспе даму үшін көптеген ықпалдар бірігіп әсер өтуі мүмкін. Өспе дамуы өзгеріп тұратын динамикалық үрдіс болғандықтан, ол кездегі себеп-салдарлық арақатынастардың үдайы өзгеріп тұруы маңызды орын алады.

Өспе өсу патогенезі.

Өспе өсу патогенезі осы күнге дейін ең бір күрделі және әлі толық шешілмеген мәселе. Дегенмен, соңғы жылдары өспе өсу патогенезі әжептәуір зерттелді. Әсіресе қальшты жасушалардың өспе жасушасына айналуының бастапқы және шешуші сатылары анықтала түсгі. Ол жасушалардың өсуін, көбеюін және жетілуін қадағалайтын гендердің тұрақты өзгерістерінен болатыны күмән шақырмайды.Өспе өсу патогенезінде үш кезеңді ажыратуға болады:

● сау жасушаның өспе жасушасына айналуы, трансформация немесе бастама (инициация) кезеңі деп аталады;

● өспе жасушаларының әсерленіп, қарқынды өсіп-өніп, көбеюі және алғашқы өспе түйінінің пайда болуы, промоция кезеңі делінеді;

● өспе жасушаларының тұрақты сапалық өзгерістерін және қатерлі қасиеттер қабылдауын, немесе өспе өсуінің үдеуін (өршуін), прогрессия кезеңі дейді.

Сау жасушаның өспе жасушасына айналуы мына себептерден болуы мүмкін:

♣ протоонкогендердің белсенді онкогендерге айналуынан; оны онкогеннің әсерленуі деп те атайды;

♣ жасушалардың өсіп-өнуін, бөлініп көбеюін тежейтін нәруыздардың түзілуін қадағалайтын тежегіш (супрессор) гендердің белсенділігі жоғалуынан немесе тым қатты азайып кетуінен;

♣ жасушалардың тектік ақпарат бойынша өздерінің тіршілігін жоғалтуының немесе апоптоз дамуының бұзылыстарынан;

♣ жасушалардың ДНҚ молекуласының бүлінген жерлерінің қалпына келу (репарациялық) мүмкіншіліктерінің бұзылыстарынан.

Протоонкогендердің белсенді онкогендерге айналуы.

Бүгінгі күні, жасушалардың өсіп-өнуін қадағалайтын, 50-ден астам протоонкогендер болатыны белгілі. Олар жарақаттардан немесе қабынудан кейінгі бүлінген жасушалардың орнын толтырып тұру үшін сау жасушалардың өсіп-өнуін арттырады. Протоонкогендерді тәжірибелік жануарларда болатын өспелердің ағылшынша атауларының бастапқы әріптерімен белгілейді. Мәселен, протоонкоген erb – эритробластома, ras – егеуқұйрықтарда болатын саркома, abl – тышқандардағы Абельсон лейкемиясы, myc – құстардың миелоцитоматозы, sis – маймыл саркомасы, fes – мысық саркомасы, src – Раус саркомасы т.с.с. белгіленеді. Эпидермистің өсу факторының рецепторы erb-B протоонкогенімен, тирозиндік протеинкиназа – src протоонкогенімен, G-нәруыздар ras протоонкогенімен қадағаланады. Протоонкогендер fos, jun, myc ядрода транскрипциялық факторларды қадағалайды. Бұл қалыпты жағдайларда болатын протоонкогендер әртүрлі себептерден әсерленіп кетуі ықтимал. Ол мына себептерден болады:

● нүктелі мутация немесе гендік мутация хромосоманың белгілі жерінде ДНҚ молекуласындағы нуклеотидтік негіздердің орналасу тәртібі өзгеруінен дамиды. Ол гендерге уытты ықпал ететін көптеген канцерогендердің немесе оттегінің бос радикалдарының әсерлерінен дамиды;

● протоонкоген орналасқан бір хромосоманың локусы белсенді гені бар екінші хромосоманың бөлшегіне ауысып қонуынан (транслокация); мәселен, Беркитт лимфомасы кезінде 8-жүп хромосоманың протоонкогені 14-жұп хромосомаға ауысады. Онда ол белсенді күшейткіштің (промотордың) ықпалында болады. Миелолейкоз кезінде 9-жұп хромомосаның ұзын иық бөлшегі 22-жұп хромосомаға ауысады. Бұндай хромосоманы Филадельфиялық хромосома дейді;

● жасушаларда протоонкогендердің көшірмелерінің тым көбеіп кетуінен; оны амплификация дейді.

● ДНҚ молекуласының бөлікшелеріне көрші орналасқан гендерді әсерлендіретін күшейткіш (промотор) (мәселен, өспе туындататын вирустың гені) қосылып кетуінен протоонкоген белсенді онкогенге айналады.

Осыдан жасушаның бөлініп көбеюі артып кетеді. Мәселен, қалыптыдан ауытқыған эпидермистің өсу факторының рецепторы ұдайы белсенді жағдайда болады да, жасушалардың бөлінуін арттыратын жалған хабар жеткізіп тұрады. Қалыптыдан ауытқыған G-нәруыздар ГТФ молекуласын ыдырату қабылетінен айырылады да, бұл молекула жасуша бөлінуін ұдайы сергітіп тұрады. Жасуша ядросында транскрипциялық факторлар көбейіп немесе олардың белсенділігі артып кетуінен жасушалардың бөлінуін сергітетін гендердің өршіп кетуі болады. Онкогендердің қадағалауымен жасушалардың өсіп-өнуін арттыратын онконәруыздар түзіле бастайды. Осылардың нәтижесінде жасушалар бақылаусыз өсіп-өніп кетеді. Бұндай жағдай организмнен аластанған тіндерді жасанды жағдайда өсіргенде айқын байқалады. Ал, тұтас организмде өспе даму үшін тек бір немесе екі онкогеннің әсерленуі әлі жеткіліксіз болады. Өйткені қалыпты жағдайда жасушалардың бөлініп көбеюін тежейтін нәруыздар бөгеп тұрады. Олардың түзілуін қадағайтын гендерді тежегіш (супрессор) гендер дейді. Тұтас организмде өспе өсуі үшін осы гендердің белсенділігі жоғалып немесе тым қатты азайып кетуі қажет.

Жасушалардың өсіп-өнуін, бөлініп көбеюін тежейтін нәруыздардың түзілуін қадағалайтын тежегіш (супрессор) гендердің белсенділігі жоғалуы немесе тым қатты азаюы.

Бұндай гендердің болуына мынадай дәлелдер келтіруге болады:

● тәжірибеде өспе жасушасын сау жасушамен біріктіріп жібергенде өспе дамымайды. Бұл дерек біріншіден, сау жасушада жасуша бөлінуін тежейтін фактор болатынын көрсетеді; екіншіден, жасуша бөлінуін қадағалайтын онкоген гетерозиготтық жағдайда бәсеңкі екенін және өспе жасушасына айналу үшін ол ген гомозиготтық жағдайда болуын немесе екі аллельдің бірдей бүлінуі қажеттігін көрсетеді.

● өспе жасушаларында әрдайым хромосомалардыңбір бөлшегі жоғалған (делециясы) болады. Мәселен, ретинобластома өспесі кезінде 13-жұп хромосоманың ұзын иығында ақау болатыны байқалды. Артынан осы хромосоманың иығында ретинобластоманың тежегіш-гені болатыны анықталды. Ол генді Rb-гені дейді.

Тежегіш-гендер жасушалардың бөлінуін әртүрлі сатыларында тежейтін нәруыздардың түзілуін қадағалайды. Бұл нәруыздарға:

♣ геномның негізгі тұрақтылығын «қорушысы» - протеин 53 (р53); бұл нәруыз геномның тұрақтылығын қадағалайды және ДНҚ молекуласының қайтымсыз бүліністерінде апоптоз дамуын жұмылдырады;

♣ жасуша бөлінуінің ДНҚ түзілу фазасына енуін (G₁/ S фазаларының аралығында) тежейтін Rb-нәруызы;

♣ циклин-циклинтәуелді киназа кешенінің белсенділігін тежейтін протеин 16 (р16) және протеин 21 (р21) нәруыздары;

♣ ішектерде аденоматоздық полипоздар дамуын тежейтін Эй-Пи-Си (ағылш. Adenomatosis Poliposis Coli) нәруызы;

♣ нейрофиброматоз дамуын тежейтін нейрофибромин (NF-1) нәруызы;

♣ емшек обыры дамуын тежейтін BRCA-1 (breast cancer- емшек обыры) нәруызы т.б. жатады.

Бұл тежегіш нәруыздардың түзілуін қадағалайтын гендердің жоғалып кетуінен (делециясынан) олардың болмауы онкогендердің өршіп кетуіне, сау жасушаның өспе жасушасына айналуына әкеледі. Содан онконәруыздар түзіледі. Олар:

● өсу факторы ретінде;

● өсу факторын қабылдайтын рецепторлар ретінде;

● жасушаның митоздық бөлінуіне дабыл тарататын екіншілік дәнекерлер ретінде;

● транскрипциялық фактор ретінде әсер етеді. Осыдан жасушалардың бақылаусыз өсіп-өніп кетуі байқалады.

Сау жасушаның өспе жасушасына айналуының келесі бір маңызды тетігі болып апоптоз дамуының бұзылыстыры саналады.

Апоптоз дамуының бұзылыстары.

Апоптоз – жасушалардың өздерінің тектік ақпараты бойынша, бағдарланған түрде, тіршілігін жоюы (толығырақ жасуша патофизиологиясын қараңыз).

Апоптоз дамуын тежейтін (bcl-2) және оны сергітетін (bax) гендердің мутациясы нәтижелерінде жасушалар тіршілігін жоғалтпай, ұдайы өсіп-өне береді де, өспе жасушасына айналады. Бұл кезде bax генінің белсенділігі төмендеп, керісінше, bcl-2 генінің белсенділігі өршіп кетуі ықтимал.

Жасушалардың апоптозы дамуында екі түрлі рецепторлардың маңызы бар. Біріншісі CD95 рецепторы, екіншісі өспені жоятын фактордың (TNFR- ағылш. tumor necrosis factor receptor) рецепторы. Осы рецепторлармен CD95-L, өспені жоятын фактор (TNF) байланысудан жасуша ішіне апоптоз дамуына бағытталған хабар жеткізіледі. Бұл рецепторлардың өзгерістері де апоптоздың бұзылыстарына әкелуі мүмкін. Сонымен бірге р53 нәруызының болмауы да апоптоз дамуын жоғалтады (жоғарыдан қараңыз).

Жасушалардың ДНҚ молекуласының бүлінген жерлерінің қалпына келу (репарациялық) мүмкіншіліктерінің бұзылыстары.

ДНҚ молекуласы қоршаған ортаның көптеген ықпалдарынан күнделікті бүліністерге ұшырап тұрады. Ол бүліністер дер кезінде байқалып, жойылып, ДНҚ молекуласы қалыпты жағдайға келтіріліп тұрады. Осы жағдайды ДНҚ молекуласының репарациясы деп атайды. Оны қадағалайтын гендер болады. Олар ДНҚ молекуласын екі түрлі жолмен қалпына келтіретін гендер болып ажыратылады. Біріншісі ДНҚ молекуласының бүлінген жерін кесіп алып, оның орнын толтыратын (эндонуклеаза, ДНҚ-полимераза, лигаза т.б.) ферменттердің түзілуін қадағалайтын гендер, екіншісі ДНҚ молекуласындағы жұпталмаған сыңар азоттық негіздерді қалпына келтіретін (mismatch repair) гендер делінеді. Бірінші гендердің мутациясы нәтижесінде, эндонуклеаза т.б. ферменттерінің белсенділігі төмендеуінен, ДНҚ молекуласының бүлінген жерлерін кесіп алып жою мүмкіншілігі жоғалады. Содан ультракүлгін сәулелердің әсерлерінен теріде обыр өспесі дамуына қатер төнеді. Сыңар азоттық негіздердің қалпына келтірілуін қадағалайтын гендердің (hMLH1, hPMSI, hMSH2, hPMS2) ауытқуларынан аденин, гуанин, тимин және цитозин негіздерінің байланысу қателіктерін байқап, түзеу мүмкіншіліктері жоғалады. Осыдан геномның қатты тұрақсыздығы байқалады.

Осы себептерден қоршаған ортаның ықпалдарынан пайда болған ДНҚ молекуласының ақаулары және жасуша бөлінуінің S-фазасында бұл молекуланың түзілуі кезінде пайда болған қателіктерді түзету мүмкіншіліктері қатты азайып кетеді. бар жасушалар апоптозға ұшырап, жойылмай, өзгерген тектік ақпаратымен сақталып қалады. Олар ары қарай өсіп-өніп, өзгерген ақпаратын туынды жасушаларға бере береді. Сөйтіп өспе жасушасына айналады.

Өспе дамуы үшін жекелелен жасушалардың өспе жасушасына айналуы (трансформациясы) әлі жеткіліксіз болады. Бірен-саран өспе жасушалары дер кезінде организмнің қорғаныстық күштерімен жойылып отырады. Өспе дамуы үшін бұл жасушалардың қарқынды өсіп-өніп, көбеюі және алғашқы өспе түйінінің пайда болуы қажет.

---

---