Модуляторы липидно - углеводного обмена

Карнитина хлорид.

       Производное оксимасляной кислоты (триметиламмоний).

       Это биогеное вещество было впервые выделено из мышечных тканей В.С.Гулевичем и Р.Кримбергом (1905), но интерес к карнитину появился лишь в начале 50-х годов.

       Механизм действия:

1. Участвует в окислении свободных жирных кислот - транспорт через внутреннюю мембрану митохондрий к местам b-окисления.

       Важность: ЖК - поставщик неограниченного количества энергии. Скелетные мышцы используют ЖК в качестве субстрата окисления при высоких и умереных нагрузках (длительная, часто - интенсивная монотонная работа: для анаэробных процессов  < 15%; ставни: максимальные и субмаксимальные: анаэробная доля 85%).

       Особая роль для миокарда (R. Bing и др., 1954): до 67% энергии от окисления СЖК, 18% - глюкоза, 17% - лактат.

2. Нормализует энергетический обмен, восстанавливая активность адениннуклеотидтранслоказы.

3. Обеспечивает переход скелетных мышц от стадии покоя в состояние активности («стоп - старт», стартовая реакция), активируя пируватдегидрогеназу. ПД - комплекс обеспечивает быстрое вступление пирувата в ЦТК. ПДГ (?) ингибируется ацетил- КоА/КоА (активатор).

4. Оказывает анаболический эффект, стимулируя синтез белка.

       Показания:

1. Гипотрофия детей.

2. Гипертиреоз - для нормализации основного обмена.

3. Состояние после операций, инфекций (анаболик).

4. ИБС, стенокардия - комплексная терапия.

5. Симулятор работоспособности у спортсменов.

Милдронат (Grindex, Латвия).

       Милдронат, являясь структурным аналогом g-бутеробетаина (предшественник карнитина), блокирует последний (печеночный) этап синтеза эндогенного карнитина, угнетая фермент g-бутеробетаингидроксилазу.

       Следствия:

1. Активация гликолиза: милдронат переключает клетку с использования липидов в качестве источника энергии на использование углеводов, т.е. снижается потребность миокарда в кислороде - антигипоксическое действие.

2. При ишемии - бокада b-окисления Þ накапливаются ацилы КоА и ацилы К, дестабилизируя клеточные мембраны, провоцируя аритмии. Уменьшая накопление этих продуктов, М оказывает антиаритмичсекий эффект.

3. М оказывает сосудорасширяющее действие, обладая способностью перераспределять кровоток в сторону ишемизированных участков в т.ч. и в головном мозге.

4. М обладает некоторым тромболитическим действием. Механизм двух последних эффектов неясен.

       М стимулирует физическую работоспсобность (за счет оптимизации альтернативных путей энергопродукции и снижения потребления кислорода), активирует функции ЦНС.

       Показания:

1. Физическое и умственое перенапряжение, снижение работоспособности, в т.ч. у спортсменов.

2. ИБС: стенокардия. инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (комплексная терапия).

3. Дистрофия миокарда.

4. Острые нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия.

5. Заболевания глаз, связанные с патологией сосудов глазного дна, дистрофией сетчатки.

6. Хронический алкоголизм: плиневриты, купирование абстинентного синдома.

Биогенные стимуляторы.

       Биогенные стимуляторы - это группа веществ, образущихся в определенных условиях в изолированных тканях животного и растительного происхождения и способных при введении в организм оказывать стимулирующее влияние и ускорять процесы регенерации.

       Классификация:

1. Препараты растительного происхождения

· экстракт алоэ жидкий

· сок каланхоэ

2. Препараты животного происхождения

· экстракт плаценты

· артепарон

· солкосерил

· актовегин

· апилак

3. Препараты лечебных грязей и торфа

· гумизоль

· пелоидин

· торфот

· ФиБС

 

 

 

   АНТИОКСИДАНТЫ.

       Воскресенский О.Н., Туманов В.А. «Ангиопротекторы»

       Антиоксиданты - вещества, различные по химическому строению, ингибирующие процессы свободнорадикального (перекисного) окисления липидов.

       ПОЛ. Кислород вовлекается в тканевое дыхание в завершающей цитохромоксидазной реакции, соединяясь с атомами водорода (Н₂ + 1/2О₂ ® Н₂О), что сопровождается генерацией АТФ и нетоксичных продуктов: Н₂О и СО₂.

       Однако, наряду с этим в живых тканях могут происходить реакции прямого присоединения кислорода к субстрату - т.н. аутоокисление: RН + О₂ ® RООН, причем этот процесс развивается по типу цепной лавинообразой реакции с образованием свободных радикалов R*, супероксид - аниона О₂* и гидроперекисей RООН, повреждающих мембраны клеток.

       Считают, что ПОЛ - универсальный механизм повреждения клетки при различных патологических состояниях:

1. гипоксия - реоксигенация (инфаркт, тромболитичсекая тераия)

2. Радиационное повреждение

3. воспаление

4. атеросклероз

5. процессы старения и др.

В организме существует механизм антиоксидантной защиты, который включает 2 системы:

1. цепь антиоксидантов: глутатион - аскорбат осуществляет поток водорода от НАД*Н и НАДФ*Н к токоферолу (полифенолам) Þ ловушка для свободных радикалов.

2. группа ферментов, осуществляющих элиминацию гидроперекисей (пероксидазы), О₂* (суперокиддисмутаза).

       Классификация:

1. Прямые антиоксиданты -непосредственно взаимодействуют со свободными радикалами, являясь их ловушками, и с гидроперекисями в организме:

1.1 Природнные АО

· токофеола ацетат

· кверцетин

· гистохром: значительно превосходит все известные АО. Закончена 2-ая фаза клинических испытаний.

1.2 Синтетические

· дибунол (ионол)

· пробукол - близок к дибунолу, применяется для лечения АС

2. Непрямые АО: повышают активность АО - системы организма.

2.1 Донаторы протонов для эндогенных АО (полифенолов):

· кислота аскорбиновая (большие дозы)

· унитиол

· предшественники глутатиона: цистеин, глутаминовая кислота, метионин.

2.2 Повышающие активность АО - ферментов (СОД, каталазы, глутатион- пероксидазы):

· силимарин (легалон) - гепатопротектор

· силибор

· селенит натрия: активность глутатион - пероксидазы определяется уровнем селена в тканях.

3. Препараты других фармакологических групп, не относящиеся непосредственно к АО, но проявляющие АО - свойства: гормоны (эстрогены, тироксин, преднизолон), b-адренобокаторы и т.д.

 

 

АНТИГИПОКСАНТЫ.

       Антигипоксанты - фармаклогические препараты, повышающие устойчивость тканей к гипоксии.

       Гипоксия - это кислородное голодание тканей, возникающее либо в результате ограничения поступления кислорода в клетку, либо в связи с потерей способности клетки утилизировать кислород в реакциях биологического окисления.

       Гипоксическое состояние сопутствует практически любой патологии. Гипоксия встречается при:

- болезнях дыхательной системы

- болезнях сердечно - сосудистой системы (нарушение доставки)

- болезнях крови

- инфекционных заболеваниях и др.

С гипоксией человек сталкивается при освоении высокогорных районов, космоса,

глубин Мирового океана. Гипоксия сопровождает интенсивные физические нагрузки.

       При гипоксии стардают все органы, но наиболее опасны гипоксии (ишемии) сердца и мозга.

       Классификация антигипоксантов. (Л.Д.Лукьянова, 1991).

1. Антигипоксанты, действующие на транспортную функцию крови:

1.1 Препараты, повышающие кислородную емкость крови:

· кислород

· цельная кровь

· эритроцитарная масса

· искусственные переносчики кислорода: перфторуглеродные соединения, полигемоглобин

· персульфат натрия

1.2 Препараты, изменяющие сродство гемоглобина к кислороду - стимуляторы синтеза 2,3 - дисфосфоглицерата (накопление этого соединения в эритроцитах способствует лучшей диссоциации оксигемоглобина и передаче кислорода тканям; в физиоогических условиях только 30 -35% оксигемоглобина подвергается диссоциации):

· эргокальциферол

· кавинтон (Vinpocetine)

· алкалоиды барвинка: винкапан (Vincamine)

· АТФ

· анаприлин;

1.3 Вазоактивные вещества эндогенной и экзогенной природы:

· циннаризин

· ницероглин и др.

2. Антигипоксанты, корригирующие метаболизм клетки:

2.1 Препараты мембранотопного действия (положительно влияют на липопротеидный и фосфолипидный состав мембран, активность фосфолипаз, состояние рецепторов, селективную проницаемость мембран, активный транспорт ионов):

· милдронат

· инсулин

· эссенциале-форте

· никотиновая кислота

2.2 Препараты, влияющие на цикл арахидоновой кислоты, ПОЛ и свободнорадикальную активность: антиоксиданты;

2.3 Препараты прямого энергезирующего действия:

· препараты, восстанавливающие работу энергетических циков (Э-М-К): глюкоза (поляризующие растворы: глюкоза + инсулин + соли калия), фосфорилированные гексозы, интермедиаторы цикла Кребса, предуктал, глиосиз;

· экзогенные электронакцепторные системы (цитохром С, коэнзим Q).

· витамины с электронакцепторными свойствами: аскорбиновая, липоевая кислота, флавиновые переносчики (рибофлавин, ФМН, ФАД) никотинамид.

       ПРЕДУКТАЛ (триметазидин - МНН), Servier.

1. Поддерживает функциональную активность митохондриальных ферментов и препятствует снижению уровня АТФ при ишемии;

2. Снижает ПОЛ и обеспечивает нормальное функционирование клеточных мембран.

       Показания

1. профилактика стенокардии;

2. хореоретинальные сосудистые нарушения;

3. головокружения сосудистого происхождения, при болезни Меньера, шум в ушах.

       Г ЛИО - СИЗ (пиридоксинил - глиоксилат): активирует анаэробные процессы в миокарде, оказывает защитное действие на ультраструктуры КМЦ.

       ЦИТОХРОМ С (Цитомак) является гемопротеидом с М.В. около 13 000. Участвует в переносе электронов в дыхательной цепи митохондрий. Получают из миокарда крупного рогатого скота.

       В физиологических условиях мембрана для него не проницаема, но при патологии он может проникать в клетки.

       Препарат повышает интенсивность тканевого дыхания и скорость фосфорилирования. Активирует сукцинат - дегидрогеназу - шунтовый фермент передачи электронов в дыхательную цепь. Активирует энергопродукцию, окисляя НАД*Н.

       Показания

1. нарушения мозгового кровообращения;

2. ИБС;

3. ишемия почек, печени;

4. облитерирующий эндартериит;

5. хроническая дыхательная недостаточность;

6. асфиксия плода;

7. катаракта;

8. спортивная медицина: повышение метаболизма допингов.

       УБИНОН (убихинон, коэнзим Q).

       Препарат обеспечивает транспорт электронов от НАД*Н («разгружает» гликолиз) и поддерживает сукцинатоксидазную активность митохондрий.

       Показани я

1. операции аорто - коронарного шунтирования

2. дистрофия мышц

3. белковая недостаточность

4. гипергликемия (для снижения ацидоза).

 

АКТОПРОТЕКТОРЫ.

       Актопротекторы - это новый класс стимуляторов работоспособности («акто» - движение, «протекцио» - защита). Актопротекторы - это группа средств, улучшающих показатели работоспсобности, в том числе и в осложненных условиях, препятствующих развитию утомления и ускоряющих адптацию к возрастающим физическим нагрузкам.

       Выделен класс в начале 80-х годов Ю.Г.Бобковым, В.М.Виноградовым и др. («Фармакологическая коррекция утомления»).

       Теоретической посылкой для разработки данной группы препаратов послужили данные о развитии гипоксии при интенсивных физических нагрузках и о роли гипоксии в генезе утомления. Естественно, поиск актопротекторов проводился среди соединений с антигипоксической активностью.

       Классификация:

По химическому строению выделяют 2 группы актопротекторов:

1. Производные гуанилтиомочевины - гутимин (разрешен для медицинского применения в качестве антигипоксического средства).

2. Производные 2-меркаптобензимидазола (сходны с дибазолом)

       Механизм действия:

1. Способствуют большей утилизации лактата, образующегося в процессе самой работы.

2. Активируют окислительные реакции в мышцах и миокарде, что позволяет регенерировать фрнд АТФ.

3. Стимулируют глюконеогенез (в печени и почках) до начала работы и во время нее (по-видимому, за счет активации синтеза РНК и ключевых ферментов глюконеогенеза(.

       Характеризуя группу в целом, можно выделить спецефические особенности:

1. Препараты препятствуют развитию утомления, способствуют адаптации организма к возрастающим физическим нагрузкам (эквивалентны тренировке), повышают работоспособность, в том числе и в осложненных условиях, при этом не вызывая истощения метаболических и энергетических резервов (в отличие от мобилизующих - экономизирующие). Актопротекторы также способствуют более быстрому восстановлению после нагрузки.

2. Препараты способны повышать резистентность к острому кислородному голоданию.

3. Препараты снижают потребность тканей в кислороде.

4. Препараты не нарушают функций сердечно - сосудистой системы, внешнего дыхания, ускоряют процессы обучения и формирование долговременной памяти (в этом отношении превосходят пирацетам).

5. Повышает резистентность к действию высоких температур.

6. В отличие от психостимуляторов, малотоксичны. LD₅₀ превышает 1,5 - 2 г. При любом способе введения, а действующие дозы составляют 1/20 -1/50 от LD₅₀.