Топическая диагностика заболеваний нервной системы 6 страница

Необходимость консервирования лекарственных форм в настоящее время возрастает еще больше в связи с расширением ассортимента го­товых лекарственных форм, требующих длительного хранения.

Ю. И. Зеликсоном предложено наиболее часто используемые консерванты классифицировать следующим образом:

— неорганические соединения;

— металлоорганические соединения;

— органические соединения: спирты, кислоты, эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений.

Неорганические соединения (препараты серебра, серебряная вода и др.) — это в основном соли тяжелых металлов, которые оказывают олигодинамическое действие, то есть вызывают гибель микроорганизмов при очень больших разве­дениях (1—10 мкг/л). Применяют главным образом для консервирования глаз­ных капель. Серебряная вода используется для обеззараживания питьевой воды на судах и в других специальных условиях в США, Франции, Великобритании и других странах.

Металлоорганические соединения — органические соединения ртути, обла­дают большой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. К таким веществам относятся: мертиолат (в концентрации 0,001— 0,02 %), метафен (1:2500), фенилртутные соли (0,001—0,002 %).

Мертиолат (Merthiolatum, Thoomersal) — натриевая соль этилсалици-лата. Порошок кремового цвета, устойчивый на воздухе, хорошо растворимый в воде, спирте. Мертиолат применяют для консервирования инъекционных рас­творов (0,001 %), глазных капель (0,005 %), мазей (0,02—0,1 %) и эмульсий.

Мет а фен (Metaphenum, Monosept) — порошок желтого цвета без вкуса и запаха, нерастворимый в воде, растворимый в щелочах. Применяется для кон­сервирования глазных капель в концентрации 1:2500. Применение метафена и мертиолата в глазных каплях ограничивает то обстоятельство, что они устойчи­вы только в щелочной среде, в то время как большинство алкалоидов, применя­емых в офтальмологии, наиболее стабильно при низком значении рН.

Фенилртутные соли. Фенилртути ацетат представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в 600 мл воды, спирте. Для консерви­рования лекарственных форм пригодны и другие фенилртутные соли: борат, бензоат, хлорид, глюконат и салицилат.

Из солей фенилртути наиболее широкое применение имеет фенилртути нит­рат для консервирования инъекционных растворов в концентрации 0,001— 0,002 %, для глазных капель — 0,004 %, эмульсионных мазей — 0,007—0,01 %.

Эта группа соединений — надежные консерванты. Их действие на микроор­ганизмы основано на блокировании сульфгидрильных групп ферментов. Орга­нические соединения ртути эффективны против патогенных микроорганизмов, обычно встречающихся в глазных растворах. Некоторые авторы считают неже­лательным применение этих веществ в офтальмологии, так как, по их мнению, они вызывают аллергические реакции при продолжительном применении.

Органические соединения. Этиловый спирт используется для консервирова­ния новогаленовых препаратов в концентрации до 20 %, а также в количестве 10—12 % от водной фазы для консервирования эмульсий.

Однако наибольшими антисептическими свойствами обладает 70 % этило­вый спирт, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах до 20 %, он оказыва­ет слабый консервирующий эффект.

Фенилэтиловый спирт представляет собой жидкость с запахом розы. Растворяется в воде при встряхивании до 2 %, образует прозрачный раствор в 50 % спирте (1:1). Рекомендуется, главным образом, для консервирования глаз­ных капель в концентрации 0,3 %. В качестве консерванта глазных капель он принят рядом стран (Англия, США и др.). Недостаток в том, что он неэффекти­вен против многих граммположительных микроорганизмов.

Бензилов ый спирт — жидкость с приятным ароматным запахом и жгучим вкусом. Растворяется в воде (1:25), в 50 % спирте (1:1), смешивается с хлороформом. В концентрации 0,5 % применяется для консервирования 15 %-но-го инъекционного раствора нембутала и препаратов радиоактивных изотопов; в концентрации 0,9 % — для глазных капель со стероидными препаратами.

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с за­пахом камфоры, малорастворимые в воде (1:250), легкорастворимые в 90 % спир­те, хлороформе, жирных и вазелиновом маслах, глицерине. Широко использу­ется в разных странах, в том числе и у нас, для консервирования инъекционных растворов, глазных капель (0,5 %) и др., так как он обладает довольно широким спектром антимикробного действия и незначительной сенсибилизирующей спо­собностью. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веще­ствами, эффективен в растворах с кислым значением рН. Однако консервант полностью инактивируется в нейтральной и щелочной средах, несовместим с серебра нитратом, натрия сульфатиазолом и некоторыми другими веществами.

Фенолы. Раствор фенола (0,25; 0,3; 0,5 %) весьма эффективен для кон­сервирования парентеральных растворов (инсулиновых препаратов, вакцин и сывороток). Как консервант фармацевтических препаратов фенол почти не при­меняется. Недостаток его в том, что он обладает высокой токсичностью и иногда вызывает боль и жжение при инъекциях, а также аллергические состояния. Плохая растворимость в воде не позволяет использовать его для консервирова­ния водных растворов.

Хлоркрезол — бесцветные кристаллы с характерным запахом. Раство­рим в 250 г воды (лучше в горячей), этаноле, жирных маслах. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время менее токсичен.

Применяется для консервирования глазных капель в концентрации 0,05 %, инъекционных растворов — 0,1 %, мазей — 0,1—0,2 %.

Бензойная кислота — белое кристаллическое вещество со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты растворим в 350 мл воды, 3 мл спирта, 8 мл хлороформа. Бензойная кислота — известный консервант. Наиболее часто она применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды).

Бензойную кислоту и ее соли в количестве 0,1—0,2 % в большинстве стран мира используют в качестве пищевых консервантов, которые оказывают силь­ное действие на дрожжи, особенно в кислой среде. В качестве консервантов лекарственных препаратов бензойная кислота и ее натриевая соль используют­ся для сахарного и лекарственных сиропов, эмульсий рыбьего жира и вазелино­вого масла, суспензий с антибиотиками и др. Эти консерванты вводятся в массу для желатиновых капсул. В основном они используются при приготовлении лекарственных форм для внутреннего применения.

Сорбиновая кислота представляет собой белый мелкокристалличес­кий порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом, плохо растворим в воде (0,15 %), хорошо растворим в маслах (0,6—1 %) и спирте.

Впервые сорбиновая кислота получена в 1859 г. в результате щелочного гид­ролиза полисахаридов, выделенных из плодов рябины — Sorbus aucuparia L — отсюда и ее название. В плодах рябины кислота находится в форме b-лактона, названного парасорбиновой кислотой, содержание которого составляет прибли­зительно 1 %.

В настоящее время сорбиновую кислоту синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии тугидина.

Сорбиновая кислота разрешена в ряде стран мира для консервирования пи­щевых продуктов. Она менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Способ­ствует повышению иммунобиологической активности организма, обладает сильной фунгицидной активностью. Используется для консервирования раство­ров (0,1 %), сахарного и других сиропов (0,7 %) иногда в сочетании с натрия бензоатом. Разрешена к применению для консервирования гидрофильных и эмульсионных основ (0,2 %). В настоящее время, помимо сорбиновой кислоты, промышленностью выпускаются ее калиевая и кальциевая соли. Кальциевая соль (в отличие от калиевой) плохо растворима в воде.

Сложные эфиры параоксибензойной кислоты (парабены). В медицинской практике наибольшее применение получили метиловый (нипа-гин) и пропиловый (нипазол) эфиры, принятые в качестве консервантов многи­ми зарубежными фармакопеями (США, Швеции, Великобритании, Германии и др.). Они обладают значительно меньшей токсичностью, чем многие другие кон­серванты. Это белые кристаллические вещества без запаха и вкуса. Парабены плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо — в органичес­ких растворителях. Вследствие лучшей растворимости метиловый эфир (нипа-гин) чаще применяется в водных растворах, а бутиловый (бутабен) — в мас­ляных.

Пропиловый эфир (нипазол) весьма ценен тем, что одинаково растворим в воде и маслах и имеет большую активность при меньшей токсичности по срав­нению с другими эфирами.

Нипагин применяется для консервирования инъекционных растворов, си­ропа сахарного (0,01 %). Чаще всего используют сочетание нипагина-нипазола (1:3) для консервирования глазных капель, мазей, эмульсий и др.

Однако парабены имеют существенные недостатки: небольшая растворимость в воде, инактивация большим количеством веществ (например, неионогенными поверхностно-активными веществами), слабое спороцидное действие. Парабены нередко оказывают раздражающее и аллергизирующее действие на кожу (осо­бенно у людей, реагирующих на параароматические соединения).

Тем не менее, парабены благодаря целому ряду положительных свойств ши­роко применяются в косметической, пищевой и фармацевтической промышлен­ности нашей страны и за рубежом.

Соли четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) — это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Из этой группы веществ за рубежом наиболее широко применяется бензалкония хлорид, который представляет смесь хлоридов алкилдиметил-бензиламмония. Бензалкония хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворим в воде; водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды.

В концентрации 1:10000 применяют в настоящее время почти во всех зару­бежных странах преимущественно для консервирования глазных капель, ка­пель для носа, где требуется отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Этот консервант совместим со многими лекарственны­ми веществами, за исключением серебра нитрата, сульфатиазола натрия, кис­лоты борной. Он обладает значительной бактериостатической и фунгистатичес-кой активностью. Из других производных четвертичных аммониевых соединений используют бензэтония хлорид в концентрации 1:4000 для консервирования глазных капель и в концентрации 1:10000 — 1:20000 для инъекционных рас­творов, а также цетилпиридиния хлорид для консервирования глазных капель

(1:5000).

Соединением этой группы, представляющим значительный интерес, являет­ся отечественный препарат — додецилдиметилбензиламмония хлорид (ДМДБАХ), который в отличие от зарубежного препарата представляет собой индивидуаль­ное вещество с додециловым радикалом (С₁₂Н₂₅). По безвредности, антимикроб­ной активности и стабильности ДМДБАХ значительно превосходит бензалко-ния хлорид. Это желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, спирте, ацетоне; в концентрации 0,01 % разрешен для консервирования мазевых основ. При консервировании глазных капель ДМДБАХ выдерживает стерилизацию (100 и 120 °С) и сохраняет активность более полутора лет.

Таким образом, в качестве химических консервантов для лекарственных форм могут применяться разнообразные вещества. Однако универсального кон­серванта, который мог бы использоваться для любых фармацевтических про­дуктов, не существует. При решении вопроса о том, какой же консервант приго­ден для данного лекарственного препарата, следует учитывать совместимость его с остальными компонентами, проверять его активность именно в этом ле­карственном препарате, а также учитывать все остальные требования, которые предъявляются к консервирующим веществам.

Необходимо отметить, что растворы лекарственных веществ, которые обла­дают сильным бактерицидным действием, не нуждаются в стерилизации. К та­ким веществам относятся: гексаметилентетрамин, аминазин, дипразин, коллар­гол, протаргол, имизин, ртути дихлорид, калия перманганат (0,1 % и более) и др.

ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА

Растворы для инъекций готовят в соответствии с требованиями ГФУ, приказов МЗ, инструкций.

Технологический процесс приготовления растворов для инъек­ций состоит из следующих стадий:

1. Подготовительные работы.

2. Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при необходимости).

3. Фильтрование и фасовка раствора.

4. Стерилизация раствора.

5. Контроль готовой продукции.

6. Оформление.

Подготовительные работы (подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка ра­створителей и препаратов) приведены на с. 462—467.

Рассмотрим стадии непосредственного приготовления растворов для инъекций.

Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъек­ций может производиться только в аптеках, имеющих на это разре­шение, выдаваемое уполномоченным на то органом.

Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилизации, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и тех­нологии.

Персональная ответственность за организацию работы асептичес­ких блоков и приготовление растворов для инъекций возлагается на заведующих аптеками. Они обязаны проводить ежегодный инструк­таж и проверку знаний работников асептических блоков по прави­лам приготовления растворов для инъекций, а также при приеме или переводе их на работу в асептическом блоке. Лица, не владею­щие технологией растворов для инъекций, к работе в асептическом блоке не допускаются.

В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время рабо­ты, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии.

Не допускается одновременное приготовление нескольких инъ­екционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.

Приготовление инъекционных растворов производится массо-объемным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель — до получения определенного объема раство­ра. Необходимость приготовления растворов в массо-объемной кон­центрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объему.

Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — до­бавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.

Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом уве­личения объема.

Объем, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственны­ми веществами (принцип стабилизации растворов для инъекций см. с. 490).

При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требу­ются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межболь­ничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарствен­ных препаратов производится в стеклянных 20-литровых реакторах, оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс переме­шивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного вида (см. главу 10).

Немедленно после приготовления раствора проводят опросный кон­троль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают пол­ному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и ста­билизатора.

Результаты полного химического контроля растворов для инъек­ций регистрируются в журнале по установленной форме.

В случае удовлетворительного результата приступают к фильт­рованию и фасовке.

Фильтрование и фасовка растворов для инъекций. Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъек­ций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представля­ется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы разме­ром больше диаметра форменных элементов крови (5—9 мкм). На­личие взвешенных частиц недопустимо, то есть при внутрисосудис-том введении возможна эмболия.

Освобождение инъекционных растворов от механических приме­сей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперс­ных систем наряду с другими факторами обусловливается способно­стью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока.

В аптечной практике наиболее распространенные два способа фильтрования: самотеком (см. главу «Жидкие лекарственные формы», с. 229—234) и с помощью вакуума.

Основной метод фильтрования растворов для инъекций при круп­носерийном приготовлении в аптеках вакуумный, который заклю­чается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воз­действием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирур­гический или компрессорно-вакуумные аппараты.

Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэто­му выбор оптимального фильтра — ответственный момент в техно­логии инъекционных растворов.

Для фильтрования инъекционных растворов используют беззоль­ные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — мед-леннофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Без­зольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.

Характеристика фильтрующих материалов и стеклянных фильт­ров подробно представлена в главе «Жидкие лекарственные формы»

(с. 229—234).

Современным способом очистки инъекционных растворов явля­ется мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разде­ления микровзвесей под давлением, позволяющий получить раство­ры, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы (см. «Механические методы стерилизации», с. 478—480).

Так, для фильтрования под вакуумом или давлением инъекцион­ных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах дисковой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».

Инъекционные растворы фильтруют через 5—7 слоев простери-лизованного полипропилена, все другие — через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в ка­честве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повтор­ное использование фильтров из полипропилена.

Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые раство­ры при высокой производительности процесса фильтрации (для пя-тислойного фильтра) в среднем 2—5 л/ч на 1 см² фильтрующей по­верхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очист­ки инъекционных растворов.

В комплексе с фильтроэлементами должны выпускаться фильтро-держатели из металлических или пластических материалов, разре­шенных для применения в контакте с жидкими лекарственными фор­мами. Фильтродержатели могут быть погружного или проходного типа. С их помощью можно проводить фильтрование жидких лекар­ственных форм под давлением сжатого воздуха или под вакуумом. Для фильтрования жидких лекарственных форм под вакуумом должны быть дополнительно использованы серийно выпускаемые и широко применяемые в аптеках средства механизации (см. главу 10).

Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, ука­занного на этикетке (номинального), допускается в пределах ±10 % для флаконов вместимостью до 50 мл, ±5 % — для посуды вмести­мостью свыше 50 мл.

Для упаковки инъекционных лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ (см. главу 8, с. 95).

Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволя­ют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до мо­мента его применения. Это заводская форма упаковки, поэтому их производство рассматривается в курсе технологии лекарств заводс­кого производства.

Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной ка­учуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпач­ком (подобно флаконам с антибиотиками).

Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия пред­ложены различные приспособления, описанные в главе 10.

Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включе­ний.

Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2 (см. гла­ву 10). Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз конт­ролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий дол­жен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений.

При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герме­тичность), маркируют и стерилизуют.

Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надпи­си или штамповки на крышке, использования металлических жето­нов или другими методами.

Стерилизация растворов для инъекций должна осуществлять­ся не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста (см. «Стерилизация», с. 467).

Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекар­ственного вещества).

Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5 %). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществля­ется в соответствии с требованиями действующих инструкций.

Таким образом, контроль качества растворов для инъекций дол­жен охватывать все стадии их приготовления. Результаты постадий-ного контроля приготовления растворов для инъекций регистриру­ются в специальном журнале по установленной форме.

ЖУРНАЛ

регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов¹

Исходные лекарствен-ные средства

Готовый продукт

Фасовка

Условия стери­лизации

Подписи

Количество флаконов готовой продукции, поступившей

Подпись допустившего лекарственную форму к отпуску3

Дата

№ п/п, он же № серии или № рецепта

Наименование

Количество

Наименование

Количество

Подпись приготовившего

Объем

Количество бутылок (фл.)

Подпись расфасовавшего

Температура

Время

Термотест

Проводившего стерилизацию

Проверившего на отсутст­вие механических вклю­чений

№ анализов до и после стерилизации2

для отпуска

_L

2_

¹ Разрешается регистрация в течение дня на отдельном листе по данной форме с последующей брошюровкой.

² Номер анализа до и после стерилизации указывается через дробь.

³ Для этого выделяется ответственное лицо (зав. отделом, зам. зав. отделом, провизор-аналитик или провизор-технолог).

Регистрация приготовления инъекционных растворов производится по мере их приготовления.

Растворы для инъекций считаются неудовлетворительно приго­товленными при несоответствии их физико-химическим показате­лям, при содержании в них видимых механических включений, не­стерильности и пирогенности, нарушении фиксированности укупор­ки, недостаточном заполнении объема флаконов.

Растворы, соответствующие всем предъявляемым требованиям, являются годными и подлежат оформлению к отпуску.

Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой сине­го цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер апте­ки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предуп­редительными этикетками об условиях хранения («Хранить в про­хладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических услови­ях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «При­готовлено асептически».

Лекарственные формы для лечебно-профилактических учрежде­ний оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата при­готовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указыва­ется на латинском языке).

СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов явля­ется важной технологической задачей, так как около 90 % лекар­ственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы ле­карственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества раз­личного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиа-зина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катали­заторов, агрегатного состояния.

В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета рас­творов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в рас­творах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окис­ления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иног­да бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвер­гаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что со­провождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.

Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кис­лота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием не­активной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В₁ под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.

Тидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соеди­нения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализато­ров, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщепле­нии веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных основа­ний. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидро­бромида и других веществ.