2015-05-05
739
Старение организма – сложный и многогранный процесс, он не может быть в принципе сведен к одному конкретному механизму, но среди групп влияний, играющих важную роль в старении, безусловно важное значение имеет механизм повреждения биомолекул под действием самых разнообразных факторов. Полагают, что один из наиболее значимых факторов – окислительный метаболизм. Оказалось, что его интенсивность обратно пропорциональна продолжительности жизни для многих далеко отстоящих друг от друга видов, хотя некоторые исследователи отмечают, что это соблюдается достаточно хорошо только для относительного его значения (на единицу массы), причем в расчете на единицу активности СОД – ключевого фермента антиоксидантной защиты организма (Гродзинский и др, 1987, Azbel, 1994). Эти факты послужили основой для выдвижения свободнорадикальной теории старения.
Основное положение свободнорадикальной теории старения было сформулировано в 1954г. D. Harman, предположившим, что универсальной причиной старения служит свободнорадикальное окисление липидов, жиров и белков всех организмов кислородом воздуха (Harman, 1991). В дальнейшем было выполнено значительное число самых разнообразных работ в этой области, но каких-либо однозначно интерпретируемых результатов получено не было.
Тем не менее, представляют интерес данные, что активность СОД мозга долгоживущих мышей оказывается выше, чем для короткоживущих линий (Kellog, Fridovich, 1976). Генетически измененные дрозофилы с повышенной активностью СОД живут дольше нормальных мух (Orr, Sohal, 1994). Трансгенные мыши с избыточной экспрессией СОД, каталазы и глутатиопероксидазы обладали повышенной резистентностью к оксидативному стрессу, при снижении же активности этих генов мыши имели признаки преждевременного старения (Ho etc., 1998). Ингибиторы свободнорадикальных механизмов (дибунол и пр.) увеличивают на 20-30% длительность жизни мышей (Обухова, Эммануэль, 1983). Для людей, однако, можно видеть противоположное – синдром Дауна с укорочением продолжительности жизни вдвое, что сопровождается ростом активности СОД тканей.
С возрастом безусловно повышается содержание в тканях человека и животных продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК. Повреждения ДНК могут играть важную роль в мутагенезе в старости.
АФК стимулируют апоптоз – программируемую гибель клеток, путем раскрытия каналов мембраны для белка, находящегося в межмембранном пространстве и запускающего этот процесс (Kroemer, 1997).
АФК могут снижать скорость клеточного деления, возможно, влияя на так называемый «предел клеточных делений Хейфлика» - культуральный феномен остановки клеточного роста после ряда пассажей культур на свежую среду.
Возможно влияние АФК на ускоренное укорочение концевых (теломерных) участков ДНК – процесс, которому придают важную роль как в клеточном делении, так и в его ограничении (Orr, Sohal, 1994).
В литературе имеются данные о существенном снижении в сывотке крови пожилых и старых лиц (60 – 97) уровня глутатиона и повышение содержания продуктов ПОЛ. Возможно, накопление продуктов ПОЛ в мозгу играет роль и в патогенезе возрастной патологии мозга, включая болезнь Альцгеймера (Romero, 1998). Интересно, что эти изменения идут на фоне существенного снижения с возрастом генерации АФК в тканях старых животных и человека. В связи с этим снижение активности ферментов АОЗ может в этих условиях быть результатом чисто регуляторных изменений – приспособления к пониженной продукции АФК.
Сейчас все больше склоняются к мнению, что наиболее значимым при старении оказывается усиленное перекисное окисление белков, а не липидов, чему способствует снижение активности СОД в результате снижения общей продукции АФК.
Общий анализ данных об участии АФК в процессах старения и сопровождающих старение заболеваний позволяет ряду авторов утверждать, что повреждение под действием АФК макромолекул приводит к мутациям, нестабильности генома в целом и развитию ряда возрастных патологий: рак, сердечно – сосудистые заболевания, возрастная иммунодепрессия, дисфункция мозга, катаракта и др. Однако конкретный механизм индукции старения свободными радикалами мало понятен. Хотя, несомненно, что АФК повреждают хроматин, ДНК, мембраны, коллаген, изменяютрегуляцию внутриклеточного кальция.
