Иммунобиология оплодотворения

Оплодотворение сложный процесс, перед которым происходят изменения со сперматозоидом и яйцеклеткой.

Во взаимодействии сперматозоида и яйцеклетки выделяют две стадии:

Сперматозоид, прошедший в женском репродуктивном тракте капацитацию (модификацию мембранной структуры с последующей экспрессией рецепторов, связывающих его с ооцитом), обратимо прикрепляется к поверхности прозрачной оболочки;

Сперматозоид, претерпевший акросомальную реакцию, необратимо связывается с яйцеклеткой.

В оплодотворённой яйцеклетке присутствуют:

4. отцовские аллоантигены

5. эмбриональные АГ

6. макромолекулярные продукты женских половых путей, приобретшие антигеность после контакта со сперматозоидами или семенной плазмой.

Рис. 46. Процесс оплодотворения

Существенной особенностью беременности является образование специализированного органа – плаценты, ответственной за физиологический обмен между развивающимся плодом и его матерью in utero. Формирование плаценты включает серию событий (имплантация), в ходе которых клетки фетального происхождения (трофобласт) внедряются в децидуальную ткань – модифицированный слой клеток эндометрия, выстилающий матку при беременности.

Успех имплантации зависит от трех обстоятельств:

функциональной восприимчивости эндометрия, жизнеспособности эмбриона на стадии бластоцисты и «молекулярного» диалога между материнской и эмбриональной тканями.

Имплантация сопровождается воспалительной реакцией и повышением продукции эндометрием провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-1 и др), которые усиливают экспрессию молекул адгезии и антиадгезивных молекул и обеспечивают прилипание бластоцисты к эпителию эндометрия. Отмечается снижение ИЛ-8, ИЛ-1 при наступлении беременности, повышение – к концу гестации.

Рис. 47. Имплантация

Рис. 48. Развитие плода

Возможным механизмом, позволяющим эмбриону проникать через эпителиальный барьер перед тем, как он внедряется глубоко в строму, является индукция апоптоза в эндометрии.

Плацента - важнейший орган беременности, обеспечивающий обмен веществ между матерью и плодом, а также защиту плода от инфекционных агентов и от иммунной системы матери, гормональную подготовку матери к родам и последующей лактации.

Функции плаценты регулируются продуцирующимися в ней медиаторами (более 100):

1. Классические пептидные гормоны (хориональный гонадотропин, пролактин, кортикотропный рилизинг-гормон, эндотелины и др.)

2. Белки-мессенджеры (синцитин, эндоглин, цитокин PL74/gdf15/MIC-1)

3. Биогенные амины (серотонин, мелатонин, гистамин, катехоламины)

4. Внутри- и межклеточные сигнальные молекулы (интегрины, хемокины, интерлейкины и др.)

Роль растворимых факторов в процессе гестации.

С момента зачатия синтез множества иммуноактивных веществ способствует формированию преимущественно локальной иммуносупрессии.

Большое значение в обеспечении иммуносупрессии имеет фактор ранней беременности (ФРБ), который появляется через 48 часов после оплодотворения яйцеклетки. ФРБ существует в 2-х формах - ФРБ - продуцируется в яйцеводах и фиксируется на лимфоцитах, ФРБ - синтезируется желтым телом. Оба фактора тормозят распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки. ФРБ является самым ранним фактором наступившей беременности и ранним иммуносупрессорным агентом, предотвращающим отторжение бластоцисты. ФРБ отражает выживание эмбриона (при гибели плода не определяется).

Эндокринная регуляция репродуктивного процесса осуществляется:

Продуктами гипоталамуса (релизинг-фактор), гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ), стероидными гормонами, вырабатываемыми гонадами, желтым телом, плацентой.

Сформировавшаяся плацента состоит из плодной (представлена амнионом, хорионом) и материнской части (децидуальная ткань). Во 2-й половине беременности в плаценте формируется фибриноидное вещество, в образовании которого участвуют клетки децидуальной оболочки и трофобласта (они образуют гликопротеин), а также плазма крови матери (мукополисахаридный компонент).

Фибриноид обладает выраженным иммунопротективным действием. Фибриноидный слой содержит сульфатированные протеогликаны, которые создают отрицательный заряд и поэтому отталкивают материнские лимфоциты, которые тоже несут отрицательный заряд. Кроме того, сиаловая кислота, входящая в состав фибриноида, маскирует фетальные антигены, предотвращая их от распознавания и лизиса материнскими лимфоцитами.

Трофобласт – фетальная ткань, находящаяся в постоянном прямом контакте с материнскими тканями. На трофобласте не экспрессируются антигены HLA –А, В и антигены 2 класса. Имеет место экспрессия неклассической молекулы ГКГС 1 класса HLA-G, которая является защитной молекулой, препятствующей лизису трофобласта децидуальными НК-клетками. HLA-G может связываться с CD8+ клетками и способствовать их апоптозу, ингибировать активность CD4+лимфоцитов и цитотоксическую активность ЕК.

Ранний трофобласт еще до имплантации продуцирует ХГЧ. ХГЧ обладает системными и локальными иммуносупрессивными свойствами: тормозит пролиферацию лимфоцитов, стимулирует синтез эстрогенов и прогестерона.

Снижение уровня ХГЧ в ранние сроки свидетельствует о неразвитии беременности, в поздние – о плацентарной недостаточности.

Плацентарный лактоген – основной метаболический гормон беременности: угнетает продукцию ХГЧ, пролиферацию Т- и В- лимфоцитов.

ТФР-β оказывает регулирующее влияние на рост и дифференцировку трофобласта и иммуносупрессивное действие.

Трофобластический-β1 гликопротеин оказывает иммуносупрессивное действие на Т и В лимфоциты, индуцирует активность Т-супрессоров (низкий уровень медиатора при внематочной беременности).

В первой половине беременности плацента синтезирует α2-микроглобулин фертильности. Оказывает иммуносупрессорное действие, обеспечивает выживание эмбриона на ранних стадиях гестации.

Иммуносупрессорный белок TJ6 вызывает апоптоз клеток, экспрессирующих его (децидуальные лимфоциты)

Среди клеток, обнаруживаемых в децидуальной оболочке можно выделить 3 основные популяции: Т-лимфоциты, БГЛ, сходные с НК-клетками и макрофаги. В-лимфоциты практически отсутствуют. При этом отмечается преобладание CD4+ над CD8+ (к концу гестации обратная зависимость).

Большинство децидуальных Т-лимфоцитов находится в активированном состоянии (CD25+, HLA-DR+). На ранних этапах беременности снижено число Тх1 и повышено – Тх2. Присутствуют клетки, экспрессирующие γσ-рецептор, которые синтезируют ТФР-β и ИЛ-10.

Изучается роль БГЛ (основная популяция клеток (70-80%), к концу беременности количество уменьшается), так установлено повышение их количества и изменение функциональной активности при невынашивании, спонтанных абортах. Децидуальные клетки – CD16- CD56+, крови - CD16+ CD56+.

На долю макрофагов приходится до 20% клеток, их количество постоянно во время беременности, располагаются в зоне, прилежащей к плаценте. Макрофаги экспрессируют маркеры активации, ИЛ-1, ГМ-КСФ, ТФР- β.

Работами последних лет установлено, что при нормальной беременности в децидуальной оболочке секретируются цитокины Тх2 типа (ИЛ-4,5, 6, 10), цитокины, в основном продуцируемые Тх1 – ИЛ-2, гамма-ИФН, ФНО нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта. С другой стороны трофобласт секретирует вещества, влияющие на клетки децидуальной оболочки: так ИФН – активирует материнские НК-клетки.

На клетках плаценты имеются рецепторы к Fc IgG. Роль их заключается в переносе IgG от матери к плоду; с другой стороны они защищают плод от иммунных комплексов, образующихся в кровотоке матери или на самой плаценте.