Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность (от лат. tolerantia – терпение) – это состояние ареактивности иммунной системы, специфической «неотвечаемости» организма только на определенные антигены (предварительно введенные). При этом сохранена способность к иммунному ответу на любые другие антигены. Следовательно, толерантность специфична по отношению к тому антигену, который ее вызвал. Толерантность может быть полной (нет иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).

Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т- и В-супрессорами на образование клеток-эффекторов против данного, в т.ч. собственного, антигена

Выделяют два варианта проявления этого феномена:

• естественную толерантность, когда состояние ареактивности формируется к «своему», т. е. к антигенам собственных тканей;

• индуцированную толерантность к «чужому» антигену – чужеродным клеткам, белкам, полисахаридам, гаптенам и др.

Как иммунологический феномен толерантность экспериментально обоснована английским исследователем Медоваром (1953) и чешским ученым Гашеком в 1963 г. Они воспроизводили состояние иммунологической толерантности на животных в период внутриутробного развития и новорожденности. Их опыты подтвердили гипотезу австралийского иммунолога Бернета о том, что в эмбриональном периоде формируется способность не отвечать на «свои» антигены.

В настоящее время установлено, что при нормальных физиологических процессах происходит истощение (разрушение путем апоптоза) клонов лимфоидных клеток, способных реагировать с аутоантигенами. Элиминация таких клонов Т-лимфоцитов происходит в тимусе, а В-лимфоцитов, способных продуцировать антитела к собственным антигенам, – в костном мозге. Например, в тимусе погибает 95% тимоцитов (незрелых Т-клеток), способных распознавать аутоантиген в комплексе с молекулами МНС. Это явление получило название отрицательной селекции клеток в тимусе. Аналогичная селекция имеет место в костном мозге по отношению к В-клеткам.

Благодаря этому феномену иммунная система может дифференцировать «свое» и «чужое» и противостоять иммунному самоуничтожению.

Приобретенная иммунологическая толерантность – отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.

Индуцированная (приобретенная) иммунологическая толерантность может возникать в любом периоде жизни при контакте иммунной системы (в частности, макрофагов, Т- и В- лимфоцитов) с чужеродным Аг. Однако феномен иммунологической толерантности легче всего воспроизвести в период эмбрионального развития. Иммунная система признает «своим» антиген, который контактировал с ней в эмбриональный период.

Толерантность проявляется в снижении или отсутствии синтеза I g, уменьшении интенсивности или отсутствии реакции ГЗТ, неспособности к элиминации вирусов, замедлении отторжения трансплантата и др. Роль макрофагов может проявляться в неспособности поглощать Аг (особенно растворимые) или обеспечивать их процессинг. В этом случае иммунная система не распознает Аг как чужой, а воспринимает его как свой собственный и иммунный ответ не развивается.

Антигены, индуцирующие иммунологическую толерантность, называются толерогенами. Поддержание толерантности, возникшей в эмбриональном или в любом другом периоде, требует присутствия толерогена в организме. Например, состояние толерантности к чужеродным эритроцитам, индуцированное в эмбриональном периоде, продолжается до тех пор, пока в организме присутствует данный Аг. Прекращение поступления этого Аг ведет к утрате толерантности.

В формировании индуцированной иммунологической толерантности участвуют центральные механизмы, связанные с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки:

• повышение активности супрессорных Т- и В-клеток, недостаточность контрсупрессоров, при котором угнетение клона периферических Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток осуществляется лимфоцитами-супрессорами (CD8 Т-клетками) с помощью цитокинов. Роль индукторов супрессорных клеток может играть антиген, введенный в организм в малой дозе (низкодозовая толерантность);

• блокада эффекторных клеток;

• элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Т-и В-клеток соответственно);

• дефектность презентации Аг; дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе;

• клонально-дефицитный механизм, характеризующийся уничтожением клона клеток-предшественников В-лимфоцитов в присутствии избытка антигена-толерогена. Введение чужеродного Аг в эмбриональном периоде приводит и к клональной элиминации Т-клеток.

Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом «антиген - антитело».

Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний. При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том числе возникать аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, миокардиты, системная красная волчанка и др.), при которых происходит разрушение собственных клеток и тканей аутоантителами или Т-клетками, примированными к собственным антигенам.

В организме млекопитающих имеются органы и ткани, к которым отсутствует естественная толерантность (мозг, глаза, семенники, щитовидная железа, надпочечники и др.). Это объясняется тем, что в период эмбрионального развития они не имели контакта с лимфоидными органами и клетками. Отсутствует контакт указанных органов с иммунокомпетентными клетками и в постнатальном онтогенезе. Поэтому их называют «забарьерными». При повреждении этих органов может развиваться нормальный иммунный ответ как защитная реакция против антигенов данных тканей, получившая название иммунной аутоагрессии.

Основные механизмы отмены толерантности и развития
аутоиммунных реакций

1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например - изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2. Отмена толерантности на перекрестно-реагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4. Нарушение гистогематических барьеров.

5. Действие суперантигенов.

6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующих – тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).

Если на введение антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного ответа, то это – иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Т-клеток (обычно Т-хелперов) при сохранении функциональной активности В-клеток.

Цитокины

В результате процессинга, презентации Аг антигенпрезентирующими клетками и «узнавания» антигена Т- и В-лимфоцитами происходит развитие реакций межклеточных взаимодействий, которые опосредуются цитокинами – медиаторами иммунного ответа.

Одной из особенностей иммунокомпетентных клеток, особенно Т-лимфоцитов, является способность продуцировать большое количество растворимых веществ - цитокинов (интерлейкинов ), осуществляющих регуляторные функции. Цитокины имеют белковую природу, растворимы в жидкостях организма, действуют через специальные рецепторы на поверхности клеточных мембран, неспецифичны к антигенам.

Они обеспечивают согласованную работу всех систем и факторов иммунной системы, благодаря прямым и обратным связям между различными системами и субпопуляциями клеток обеспечивают устойчивую саморегуляцию иммунной системы. Цитокины участвуют также в регуляции апоптоза, в пролиферации, ангиогенезе и других клеточных процессах.

Их активность взаимосвязана и проявляется по типу цитокинового каскада (каждый цитокин активирует последующий). Так, если один цитокин действует на клетку, он стимулирует выработку этой клеткой других цитокинов.

По характеру биологического действия и структурной организации выделяют несколько групп цитокинов.

1. Гемопоэтины – факторы роста клеток. К ним относят интерлейкины (ИЛ), которые продуцируются активированными Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, клетками стромы тимуса. Функциональная активность этих медиаторов имеет разнонаправленный характер. Интерлейкины (ИЛ-2–ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-15) обеспечивают стимуляцию роста, дифференцировку и активацию Т-, В-лимфоцитов, NK- клеток, макрофагов, гранулоцитов и моноцитов, усиление активности тучных клеток и др.

К этой же группе гемопоэтинов относят колониестимулирующие факторы (КСФ), которые контролируют созревание, пролиферацию и активацию клеток иммунной системы (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов).

2. Интерфероны (ИФН) принимают разностороннее участие в регуляции иммунного ответа, обладают противовирусной активностью.

3. Факторы некроза опухоли (ФНО-α и ФНО-β) получили такое название потому, что способны лизировать некоторые опухоли. Стимулируют процессы адгезии, антителообразования и активность мононуклеарных клеток. Секретируются активированными макрофагами.

4. Хемокины привлекают в очаг воспаления лейкоциты, моноциты и лимфоциты из крови. К хемокинам относят ИЛ-8, макрофагингибирующий фактор (МИФ) и др.

Сформировались взгляды на единую цитокиновуюсистему, которая объединяет интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие факторы роста и имеет большое значение в обеспечении гомеостаза организма. Их определение (цитокиновый профиль) дает дополнительное представление о состоянии иммунной системы. В целом гомеостаз организма обеспечивается согласованной работой (взаимодействием) иммунной, эндокринной и нервной систем.

Цитокины секретируются различными клетками (лимфоцитами, макрофагами и др.) в процессе межклеточного взаимодействия в ответ на антигенное раздражение (инфекционный агент) и в норме направляют иммунный ответ по наиболее эффективному пути. По профилю действия цитокины можно разделить на провоспалительные и противовоспалительные; по преимущественной направленности иммунного ответа – на Тh1 (T-helper l - направленные на формирование клеточно-опосредованного иммунного ответа) и Тh2 (преимущественно гуморального). Баланс Thl/Th2 цитокинов на ранних этапах воспалительной реакции в значительной степени определяет преимущественно клеточный или гуморальный характер иммунного ответа.

Провоспалительные цитокины - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. ИЛ-12,фактор некроза опухолей (ФНО) альфа, интерфероны (ИФН) альфаи гамма синтезируются и действуют на иммунокомпетентные клетки на ранних стадиях воспаления. Взаимодействие микроорганизмов с рецепторами макрофагов приводит к индукции синтеза и секреции провоспалительных цитокинов, обеспечивающих развитие раннего воспалительного ответа.

Основной медиатор воспаления - ИЛ-1. Клетки отвечают продукцией ИЛ-1 на действие токсинов и других компонентов микроорганизмов, активированных компонентов системы комплемента, других медиаторов воспаления. С повышением уровня ИЛ-1 сопряжены лихорадка, нейтрофилия, активация комплемента, синтез белков острой фазы воспаления, ИЛ-2, клональная пролиферация специфичных к антигену Т-клеток. Провоспалительные эффекты ИЛ-1 осуществляются в синергизме с другими цитокинами, в первую очередь с ФНО альфа и ИЛ-6.

Основными продуцентами ФНО альфа являются моноциты и тканевые макрофаги. В ранний период воспаления ФНО альфа активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эпителию, миграции их в очаг воспаления, индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО бета) составляют альтернативную провоспалительным цитокинам группу, ограничивающую развитие воспаления. Существенное значение имеет ИЛ-4, уровень которого является одним из критериев оценки Тh2-ответа. ИЛ-4 – фактор активации В-лимфоцитов, является ростовым фактором для тучных клеток, Т-клеток. ИЛ-4 синтезируется и секретируется Th2 клетками.

Thl-цитокины – ИФН гамма, ИЛ-2 усиливают клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором CD8+ лимфоциты имеют значение в уничтожении клеток, инфицированных вирусами и другими внутриклеточными микроорганизмами, или имеющими другие (например, онко-) маркеры генетической чужеродности.

Тh2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) усиливают антительный иммунный ответ и обеспечивают гуморальный иммунитет преимущественно против токсинов и внеклеточных микроорганизмов.