Нарушения метаболизма меди

Примерно 80% всасываемой меди в норме экс­кретируется с жёлчью и удаляется с калом. При всех формах холестаза, но особенно при хрони­ческом (например, при ПБЦ, ПСХ, атрезии жёлч­ных путей), происходит накопление меди в пече­ни в концентрациях, характерных для болезни Вильсона или даже превышающих их [78]. В ред­ких случаях может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо, напоминающее кольцо Кай­зера—Флейшера [30|.

Рис. 13-18. Остеоартропатия при хроническом холестазе. Вновь образованная субпериостальная костная ткань в ниж­ней части большеберцовой кости.

Отложения меди в печени выявляются при гис­тохимическом исследовании (окраске роданином) и могут быть количественно определены при био­псии. Медьсвязывающий белок обнаруживается при окраске орсеином. Эти методы косвенно под­тверждают диагноз холестаза. Медь, накапливаю­щаяся при холестазе, по-видимому, не оказывает гепатотоксического действия [26]. Электронная микроскопия обнаруживает медь в электронно­плотных лизосомах, однако характерные для бо­лезни Вильсона изменения органелл, связанные с действием цитозольной меди, не наблюдаются. При холестазе медь накапливается внутри гепатоцита в нетоксичной форме.

РАЗВИТИЕ ПЕЧЁНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧ НОСТИ

Печёночно-клеточная недостаточность развива­ется медленно, функция печени при холестазе дол­гое время остается сохранной. Печёночная недо­статочность присоединяется при длительности желтухи 3—5 лет; об этом свидетельствуют быст­рое нарастание желтухи, появление асцита, отё­ков, снижение уровня альбумина в сыворотке. Кожный зуд уменьшается, кровоточивость не под­дается лечению парентеральным введением вита­мина К. В терминальной стадии развивается печё­ночная энцефалопатия.

Микросомальное окисление лекарств. У больных с внутрипеченочным холестазом наблюдается уменьшение содержания цитохрома Р450 пропор­ционально тяжести холестаза |48].

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ (рис. 13-19) |22|

Помимо таких ярких признаков, как желтуха и кожный зуд, при холестазе наблюдаются другие, менее заметные проявления, изученные в основ­ном при обструкции жёлчных путей. Могут наблю­даться серьёзные осложнения, если больной ос­лаблен (дегидратация, кровопотеря, операции, ле­чебно-диагностические манипуляции). Изменяется деятельность сердечно-сосудистой системы, нару­шаются сосудистые реакции в ответ на артериаль­ную гипотензию (вазоконстрикция). Повышается чувствительность почек к повреждающему дей­ствию артериальной гипотензии и гипоксии [31]. Нарушаются защитные реакции организма при сепсисе, заживлении ран. Увеличение протромби­нового времени корригируется введением витами­на К, однако причиной нарушений коагуляции может являться дисфункция тромбоцитов. Слизи­стая оболочка желудка становится более подвер­женной язвообразованию. Причины таких изме­нений разнообразны. Жёлчные кислоты и били­рубин нарушают метаболизм и функцию клеток. Изменение состава липидов сыворотки влияет на структуру и функцию мембран. Повреждающее действие может оказывать эндотоксемия. Таким образом, метаболические и функциональные на­рушения у больных с холестазом и выраженной желтухой при определённых условиях (операции, лечебно-диагностические манипуляции) могут при­вести к развитию острой почечной недостаточно­сти, кровотечения, сопровождаются плохим зажив­лением ран и высоким риском развития сепсиса.

ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ

Изменения периферической крови при холестазе включают появление мишеневидных эритроцитов вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности.

Анемия при внепеченочном холестазе развива­ется вследствие присоединения инфекции, крово­потери или как проявление злокачественной опу­холи. Нейтрофильный лейкоцитоз может свиде­тельствовать в пользу бактериального холангита или опухоли.

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов жёлчи в результате нарушения экс­креции жёлчи. Процесс конъюгации не нарушен.

Уровень билирубина в сыворотке (конъюгирован­ного, этерифицированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохра­няя тенденцию к росту. При разрешении холестаза уровень билирубина возвращается к норме посте­пенно, что связано с образованием билиальбумина, в котором билирубин ковалентно связан с аль­бумином.

Рис. 13-19. Внепеченочные эффекты хо­лестаза. Зуд и желтуха — явные симптомы (верхушка айсберга). Однако клиницист должен учитывать и другие проявления. Факторами, имеющими патогенетическое значение, являются жёлчные кислоты, билирубин, изменение состава липидов и эндотоксин.

Повышен уровень ЩФ (обычно более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) и ГГТП вследствие усиления синтеза или высвобождения из печёночных плазматических мембран.

Уровень общего холестерина в сыворотке повы­шен, но не постоянно. При хроническом холестазе значительно повышается уровень общих липидов, особенно фосфолипидов и общего холестерина, что связано с усилением синтеза, регургитацией холес­терина и лецитина жёлчи в кровоток, а также снижением активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Уровень триглицеридов по­вышается незначительно. Несмотря на высокое со­держание липидов, сыворотка относительно про­зрачна и не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно активными свойствами фосфолипи­дов, поддерживающих другие липиды в растворён­ном состоянии. В терминальной стадии уровень холестерина может снижаться.

Повышен уровень сывороточных липопротеинов (ЛП) [51], в основном за счёт Л П низкой плотно­сти (ЛПНП) (альфа₂, бета). Концентрация ЛП высокой плотности снижена.

Вследствие снижения активности ЛХАТ при хо­лестазе в печени синтезируются необычные ЛП [I]. Состав их отличается от состава ЛП, обнаружива­емых при атеросклерозе. При длительном холес­тазе не наблюдается образования атером. Атипич­ные ЛП при электронной микроскопии имеют вид дисковидных частиц.

ЛП-Х представляют собой сферические частицы (70 нм в диаметре) и связаны с фракцией ЛПНП [60]. Они выявляются при вне- и внутрипеченоч­ном холестазе и не имеют существенного диагнос­тического значения.

При холестазе в крови накапливаются тригидроксижёлчные кислоты.

Уровень альбумина и глобулинов при остром холес­тазе не меняется. С развитием билиарного цирроза уровень альбумина сыворотки может снижаться.

Уровень аспарагиновой аминотрансферазы обыч­но не превышает 100 МЕ/л.

Моча. Обнаруживается конъюгированный били­рубин. Уробилиноген экскретируется пропорцио­нально количеству жёлчи, выделившейся в двенад­цатиперстную кишку.

БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

При наличии лихорадки у больного с обструкци­ей жёлчных путей или ПСХ необходимо исследо­вание культуры крови. У больных с обструкцией протоков камнями или злокачественной опухолью, а также у больных склерозирующим холангитом после инвазивных исследований может развиться сепсис, обусловленный прежде всего грамотри­цательной микрофлорой. Бактериальная микро­флора жёлчи у больных с частичной билиарной обструкцией и холангитом по составу может на­поминать микрофлору кишечника. Развитие сеп­сиса в этих условиях определяется степенью об­струкции и соответственно давлением в жёлчных путях.