Внутрипеченочный холестаз

(рис. 13-22; табл. 13-2)

Патологический процесс при внутрипеченочном холестазе локализуется внутри печени на участке от микросом гепатоцитов до крупных жёлчных протоков. Основные клинические проявления и данные биохимического анализа крови идентич­ны таковым при внепеченочном холестазе. Нали­чие бактериального холангита с повышением тем­пературы тела до фебрильной нехарактерно. Пе­чень не всегда увеличена и обычно безболезненна. Внутрипеченочные протоки не расширены.

Гепатоцеллюлярный холестаз

Механизм развития сложен. В основе лежит по­вреждение внутриклеточных мембран. Утечка со­лей жёлчных кислот через дефекты канальцев, нарушение гидроксилирования холестерина в про­цессе синтеза жёлчных кислот в эндоплазматичес­ком ретикулуме приводят к уменьшению экскре­ции фракции жёлчи, зависящей от жёлчных кис­лот. Вследствие ингибирования канальцевой АТФазы нарушается и ток жёлчи, не зависящий от жёлчных кислот.

Вирусный гепатит, холестатический вариант (см. главу 16). Наличие в анамнезе факторов риска инфицирования вирусами и продромального пе­риода помогает в диагностике. Морфологическое исследование выявляет картину острого вирусно­го гепатита.

Острый алкогольный гепатит, холестатический вариант (см. главу 20). Характерны злоупотребле­ние алкоголем, значительное увеличение и болез­ненность печени, часто множественные сосудис­тые звездочки на коже. Диагностическое значение имеют данные морфологического исследования печени. Может наблюдаться сочетание с хрони­ческим панкреатитом.

Холестаз может быть выражен у некоторых боль­ных с криптогенным крупноузловым циррозом печени.

Изменения канальцевых мембран

В эту группу входят холестаз вследствие приёма пероральных контрацептивов (см. главу 18) и хо­лестаз последнего триместра беременности (см. главу 25).

Лекарства, вызывающие холестаз, включают пре­параты группы промазина, сульфаниламиды дли­тельного действия, антибиотики и антитиреоид­ные препараты (см. главу 18). Важны анамнести­ческие сведения и данные морфологического исследования печени, имеющие обычно диагнос­тическое значение.

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз

Редкое состояние, характеризующееся множе­ственными эпизодами холестатической желтухи [12,88]. Межрецидивные интервалы могут длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Необ­ходимо исключение обструкции общего жёлчного протока с помощью эндоскопической или чрес­кожной холангиографии, а также других причин холестаза, например лекарств. У больного, впер­вые описанного в литературе, наблюдалось 22 ре­цидива и произведены 3 лапаротомии [88]. У дру­гого больного отмечено 27 рецидивов на протяже­нии 38 лет.

Рис. 13-22. Классификация внутрипече­ночного холестаза в соответствии с ло­кализацией поражения.

Таблица 13-2. Внутрипеченочный холестаз

Тип	Диагностика
Гепатоцеллюлярный
Вирусный гепатит	Анамнез; типичное начало; маркёры вирусов гепатита А, В, С
Алкогольный гепатит	Анамнез; увеличенная болезненная печень; сосудистые звездочки; био­псия печени
Лекарства	Анамнез; начало в течение 6 нед после приёма лекарства; биопсия пе­чени
Половые гормоны (канальцевый)	Гормональная терапия; уменьшение после отмены; биопсия печени
Доброкачественный рецидивирующий хо­лестаз	Рецидивы; отсутствие изменений при холангиографии и в межреци­дивном периоде при биопсии печени
Обусловленный жёлчными кислотами	Встречается редко; часто носит семейный характер
Поражение жёлчных протоков
Атрезия	Анамнез; возраст; биопсия печени
ПБЦ	Женщины; начало с зуда; наличие антимитохондриальных антител; по­вышение уровня IgM в сыворотке; биопсия печени
ПСХ	Сочетание с неспецифическим язвенным колитом; ЭРХПГ

Рецидив начинается с зуда кожи, иногда с грип­поподобного состояния и рвоты. У 25-50% боль­ных наблюдаются боли в животе [12]. Часто бес­покоят слабость, отсутствие аппетита и похудание. Повышается уровень ЩФ, однако уровень транса­миназ остается нормальным. Затем присоединяет­ся желтуха, персистирующая в течение 3—4 мес.

При биопсии печени обнаруживаются холестаз, жёлчные тромбы, расширение портальных трак­тов, мононуклеарные клетки и дегенерация гепа­тоцитов преимущественно в зоне 1. Морфологи­ческая картина и функция печени в период ре­миссии нормальные.

Этиология. В пользу генетической природы сви­детельствуют раннее начало, обычно в возрасте до 10 лет, и семейные случаи болезни. Предполагает­ся аутосомно-рецессивное наследование дефекта хромосомы 18, который может обусловливать нарушения метаболизма жёлчных кислот, экскре­ции жёлчи или её гуморальной регуляции.

Роль факторов окружающей среды предполага­ется на основании обнаружения у ряда больных признаков аллергического диатеза (кожные высы­пания). Рецидивы заболевания могут наблюдаться в определённое время года.

Лечение. Рецидивы холестаза имеют различную длительность и самостоятельно разрешаются. Эф­фект кортикостероидов, по-видимому, незначите­лен. S-аденозилметионин неэффективен [28]. Ре­зультаты применения урсодезоксихолевой кисло­ты противоречивы.

Холестаз, обусловленный жёлчными кислотами

Токсичные жёлчные кислоты оказывают детергентное действие в отношении канальцевых мем­бран и не способны адекватно образовывать ми­целлы.

Литохолевая кислота — жёлчная кислота, обра­зующаяся в норме, которая уменьшает ток жёлчи, не зависящий от жёлчных кислот, путем ингиби­рования Na⁺,К⁺-АТФазы и повреждения каналь­цевых мембран. Литохолевая кислота образуется в толстой кишке, всасывается и поступает в печень, где происходит её обезвреживание и предотвраще­ние повреждающего (холестатического) действия.

Моногидроксижёлчные кислоты, такие как 3-р-гидрокси-5-холенат, накапливаются в канальцевых мембранах и оказывают холестатическое действие. Эти кислоты обнаружены в жёлчи новорождённых с холестазом, однако их роль и механизмы дей­ствия окончательно не установлены.

Копростановая кислота [38], или С27-«аллигаторная» жёлчная кислота, обнаружена у двух де­тей (из разных семей), имевших холестаз от рож­дения и умерших вскоре от цирроза печени. Пред­полагается дефект фермента, катализирующего С24-гидроксилирование.

Болезнь Байлера. Тяжёлый холестаз с фатальным течением впервые описан у кровных родственни­ков в семье Байлеров, принадлежавшей к секте аманитов [20]. Смертельный исход наблюдается обычно до 8-летнего возраста. Наследование ауто­сомно-рецессивное, патологический ген локали­зуется на хромосоме 18 [15], как и при доброкаче­ственном рецидивирующем холестазе. Предпола­гается нарушение функции микрофиламентов или канальцевой мембраны, в результате чего конъю­гированные жёлчные кислоты не могут экскрети­роваться. Отмечены хорошие результаты транс­плантации печени.

Синдром Зельвегера. В основе синдрома очень редкий дефект пероксисом гепатоцитов, при ко­тором нарушено окисление боковых цепей жёлч­ных кислот. В жёлчи и крови больных обнаружи­ваются С27-жёлчные кислоты. Возможны другие дефекты ферментов, при которых новорождённые умирают вскоре после рождения [59]. Следует рас­смотреть возможность применения жёлчных кис­лот [77].

Другие причины холестаза

Холестаз при тяжёлых бактериальных инфекци­ях, особенно у детей и больных после операций, является преимущественно гепатоцеллюлярным. Он может быть обусловлен ингибирующим влия­нием эндотоксина на Na⁺,К⁺-АТФазу.

Холестаз развивается у больных при длительном парентеральном питании, особенно у новорождён­ных (см. главу 24), но может наблюдаться также у взрослых [71]. Развитие холестаза может быть свя­зано с литохолевой кислотой, образующейся в ки­шечнике путем 7a-дегидроксилирования под вли­янием бактерий.

Болезнь Ходжкина может осложниться выражен­ным холестазом даже при отсутствии избыточного гемолиза или вовлечения в опухолевый процесс печени и крупных жёлчных протоков. Может на­блюдаться исчезновение внутрипеченочных жёлч­ных протоков [43] (см. главу 4).

Образование нерастворимых преципитатов в жёл­чи. Неконъюгированный билирубин может осаж­даться в виде внутрипеченочных пигментных кам­ней или сгустков жёлчи при муковисцидозе, приё­ме беноксипрофена (см. главу 18).

Протопорфирины могут осаждаться в канальцах при эритропоэтической протопорфирии.

Атрезия внутрипеченочных протоков (холангиопатия детей; см. главу 24) обусловлена, вероятно, повреждением внутрипеченочных жёлчных прото­ков под влиянием вирусной инфекции. Уменьше­ние количества внутрипеченочных жёлчных про­токов всё чаще описывается у подростков и взрос­лых [13, 29] и может представлять собой форму атрезии жёлчных путей у детей (несиндромного типа) с поздним началом [13], носить семейный характер или индуцироваться лекарствами [19].

Остаётся неясным патогенетическое значение высокого содержания цинка, выявленного в не­больших группах детей, страдающих тяжёлым хо­лестатическим заболеванием печени [68[.

Первичный билиарный цирроз описан в главе 14, первичный склерозирующий холангит — в главе 15.