Мутанты вируса гепатита В

Описаны различные варианты генома HBV, ко­торые образуются вследствие мутаций в разных рам­ках считывания (рис. 16-20). Хотя это более харак­терно для РНК-содержащих вирусов, ДНК-содержащий HBV для своей репликации использует РНК и обратную транскриптазу, что связано с возмож­ностью мутаций. Замены, делеции, дупликации, вставки и перестройки нуклеотидов могут протекать без последствий, вести к нарушению репликации, изменению чувствительности хозяина или приво­дить к «избеганию» вирусом иммунной атаки хозя­ина. Воздействие различных мутантов вариабель­но, что, возможно, связано с состоянием иммун­ной системы больного или влиянием ИФН.

Описаны больные с прогрессирующим пораже­нием печени, высоким уровнем в сыворотке HBV-ДНК при отсутствии HBeAg. Этот вариант вируса образуется вследствие мутации в пре-core-локусе, которая приводит к нарушению секреции HBeAg, являющегося продуктом продолжающейся транс­ляции указанного локуса [1, 4, 15]. Мутация то­чечная и заключается в замене гуанина на аденин в нуклеотиде 83, что приводит к образованию блоки­рующего кодона (стоп-кодона) в положении 28 (см. рис. 16-20). Другие точечные мутации также вносят свой вклад в образование мутантов вируса. Значение мутации в пре-core-локусе различное. В Израиле и Японии она сочетается с фульминант­ным течением болезни [44, 50, 64, 66]. Однако она редко встречается у больных фульминантным гепа­титом В во Франции [29] и Северной Америке [48]. Активация пре-core-мутанта HBV может приводить к фульминантной печёночной недостаточности (ФПН) после проведения цитостатической терапии

Рис. 16-20. Место мутаций HBV.

[86]. Эта мутация сопровождается, по данным не­которых исследователей, плохим ответом на ИФН, что, однако, не подтверждается другими авторами. Мутации ядерного гена встречаются преимуще­ственно в период элиминации HBeAg, когда отме­чается наибольшая активность болезни печени [2].

Снижение ответа на ИФН при наличии мутан­тов может также быть обусловлено нарушением Т-клеточного иммунитета у больных с поздними ста­диями хронического гепатита В [62]. Появление пре-core-мутантов на фоне терапии обычно ука­зывает на то, что элиминации вируса не произой­дёт [28]. Их наличие может сопровождаться тяжё­лой рецидивирующей болезнью после трансплан­тации печени [б]. Пре-core-мутанты могут быть обнаружены у бессимптомных HBsAg-положитель­ных членов семьи больного [2].

При мутации в S гене дети, рождённые от мате­рей-носителей, становились HBsAg-положительными, несмотря на успешную вакцинацию. Этот ва­риант мутации обусловлен заменой глицина на аргинин в положении аминокислоты 145, а-детерминанты, антитела к которой содержатся в вакци­не (рис. 16-21) [16].

Мутации в S гене, не затрагивающие а-детерминанту, могут обусловливать отсутствие HBsAg у некоторых больных с хроническим гепатитом В, китайцев по происхождению [36].

Выявляется всё больше мутантов HBV, не под­дающихся иммунному надзору. Описаны мутан­ты гена X, однако их биологическое и клиничес­кое значение точно не установлено [10].

Мутация гена полимеразы наблюдалась у больно­го с наличием HBV-ДНК в печени и анти-НВс и анти-HBs в сыворотке [10].

Мутанты могут определять клиническое течение и, являясь более патогенными, способствуют фуль­минантному течению болезни. Сывороточный HBeAg становится менее ценным критерием ин­фекции. Возможно, в последующем при создании вакцин потребуется их модификация с учётом су­ществующих мутаций HBV-генома.

Рис. 16-21. HBV: возникновение мутанта, выходящего из-под иммунного надзора, вызванное вакциной.

Таблица 16-6. Профилактика гепатита В гипериммунным сывороточным глобулином

* Проводится полный курс вакцинации, если отсутствуют анти-НВс-антитела.

** Проводится полный курс вакцинации.