Диагностика лекарственных поражений печени

(табл. 18-4)

Лекарственные поражения печени наиболее ча­сто обусловливают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сер­дечно-сосудистые и нейро- и психотропные пре­параты, т.е. фактически все современные лекар­ственные средства. Следует исходить из того, что повреждение печени может вызвать любое лекар­ство, и при необходимости обращаться к изгото­вителям и к организациям, ответственным за бе­зопасность применяемых препаратов.

Опрашивая больного или его родственников, сле­дует выяснить дозу, способ и продолжительность приёма препаратов, применение их в прошлом.

Лекарственное повреждение печени обычно про­является через 5—90 дней после начала приёма препарата. О положительном эффекте отмены пре­парата говорят в тех случаях, когда происходит снижение активности трансаминаз на 50% в тече­ние 8 дней после прекращения его приёма. По­вторный приём препарата недопустим. Однако повторное поражение печени при случайном при­ёме служит доказательством гепатотоксичности препарата.

Исключают заболевания печени другой этиоло­гии: гепатит (А, В, С) и аутоиммунную болезнь печени, а также обструкцию жёлчных путей.

В затруднительных случаях диагностике может помочь биопсия печени. Для лекарственных пора­жений печени характерны жировая печень, грану­лёмы, поражение жёлчных протоков, зональный некроз, неспецифические изменения гепатоцитов.

Некроз гепатоцитов зоны 3

Повреждение клеток печени редко бывает обус­ловлено самим лекарственным препаратом; обыч­но оно вызвано его токсичным метаболитом (см. рис. 18-5). Ферменты, метаболизирующие ле­карства, активируют химически стабильную фор­му препарата, превращая его в полярные метабо­литы. Эти метаболиты — мощные алкилирующие, арилирующие или ацетилирующие агенты — ко­валентно связываются с печёночными молекулами, необходимыми для жизнедеятельности гепатоцита, и в результате развивается некроз (рис. 18-6). Вслед за этим начинают истощаться запасы детоксицирующих внутриклеточных ве­ществ, в частности глутатиона. Кроме того, при окислительных реакциях с участием цитохрома Р450 образуются метаболиты с неспаренным элек­троном — так называемые свободные радикалы. Они могут ковалентно связываться с белками и ненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран и, вызывая перекисное окисление липи­дов (ПОЛ), приводить к их повреждению. В итоге в результате чрезмерной концентрации кальция в цитозоле и подавления функции митохондрий ге­патоцит погибает (рис. 18-6). Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих ле­карства, а давление кислорода в крови синусоида минимальное [28]. Развивается жировая печень гепатоцитов, однако воспалительная реакция вы­ражена незначительно.

Таблица 18-4. Тактика при лекарственных поражениях печени

	Примечания
Подозрение на любой лекарственный препарат	Следует связаться с изготовителем и организациями, отвечающими за безопасность применяемых лекарственных препаратов
Лекарственный анамнез	Выясняют все принимаемые препараты, дозы, продолжительность, приём в прошлом
Прекращение приёма	Быстрое снижение уровня трансаминаз
Повторный приём	Обычно случайный приём препарата; умышленный приём наблюдается редко
Исключение других заболеваний печени	Гепатит А, В, С и аутоиммунный; обструкция жёлчных путей
Биопсия печени	При необходимости; характерны жировая печень, гранулёмы, зональный гепатит, поражение жёлчных протоков

Печёночный некроз зависит от дозы лекарства. Это состояние удаётся воспроизвести в опытах на животных. Поражаются и другие органы, и наибо­лее важным часто оказывается поражение почек. В лёгких случаях отмечается мягкая преходящая желтуха. Биохимическое исследование выявляет значительное повышение активности трансаминаз. Быстро нарастает ПВ. При световой микроскопии в печени видны чётко отграниченные некрозы зоны 3, диффузные жировые изменения и лёгкая воспа­лительная реакция (рис. 18-7). Иногда выявляется выраженный перипортальный фиброз. Типичным примером такой реакции может служить интокси­кация парацетамолом.

Выраженность некроза зоны 3 может оказаться непропорциональной принятой дозе лекарства. Механизм некроза в таких случаях не может быть объяснён прямым цитотоксическим действием препарата; предполагают идиосинкразию к его метаболитам. Галотан иногда обусловливает сли­вающиеся зональные или массивные некрозы, а также воспалительную реакцию [10]. Продукты сниженного метаболизма, протекающего как с окислением, так и с восстановлением препарата, могут обладать высокой реактивной способностью. Независимо от способа образования все метабо­литы могут связываться с клеточными макромо­лекулами и вызывать ПОЛ и инактивацию фер­ментов, как участвующих в метаболизме лекарств, так и не участвующих в нём.

Последствия индукции и подавления ферментов

В результате индукции ферментов у крыс, полу­чавших фенобарбитал, назначение четырёххлори­стого углерода вызывало более выраженный не­кроз зоны 3.

Употребление алкоголя существенно увеличивает токсичность парацетамола: значительное повреж­дение печени возможно при приёме всего 4—8 г препарата (рис. 18-8) [177, 230]. Очевидно, причи­ной этого является индукция алкоголем Р450-3а (P450-II-E1), который играет важную роль в обра­зовании токсичных метаболитов. Кроме того, он участвует в окислении нитрозаминов в положении альфа (рис. 18-9). Теоретически это может повы­шать риск развития рака у больных алкоголизмом. Циметидин, который подавляет активность оксидаз системы Р450, имеющих смешанную функцию, уменьшает гепатотоксическое влияние парацета­мола. Аналогично действует омепразол [59]. Вы­сокие дозы ранитидина также уменьшают метаболизацию парацетамола, в то время как низкие дозы усиливают его гепатотоксичность [102].

Приём лекарств, индуцирующих микросомаль­ные ферменты, например фенитоина, приводит к повышению уровня сывороточной ГГТП [82].

Рис. 18-6. Механизмы прямого цитотоксического действия метаболитов на печень.

Рис. 18-7. Случайное отравление четырёххлористым угле­родом. Справа видны некрозы, гидропическая дистрофия и жировые изменения гепатоцитов. В сохранившихся гепато­цитах в левой части рисунка видны незначительные жиро­вые изменения. Портальные зоны не поражены. См. также цветную иллюстрацию на с. 778.