Цитокины и факторы роста в печени

Помимо участия в фиброгенезе, цитокины вы­полняют и многие другие функции. Эти белки дей­ствуют подобно гормонам, координируя диффе­ренцировку клеток и поддерживая или восстанав­ливая нормальный гомеостаз [З]. Они обеспечивают не только внутрипеченочные межклеточные взаи­модействия, но и связь печени с другими органа­ми. Цитокины участвуют в регуляции обмена ами­нокислот, белков, углеводов, липидов и минераль­ных веществ. Они взаимодействуют и с такими классическими гормонами, как глюкокортикоиды. Поскольку многие цитокины вдобавок к специ­фическим провоспалительным эффектам действу­ют подобно факторам роста, попытки разделения цитокинов и факторов роста выглядят до некото­рой степени искусственными.

В печени, в основном в клетках Купффера, об­разуются такие провоспалительные цитокины, как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 (см. рис. 6-9). Кроме того, в печени инактивируются цитокины крови, что ос­лабляет их системное действие. Возможно, нару­шение этой инактивации при циррозе служит при­чиной некоторых наблюдаемых при этом иммун­ных нарушений.

Цитокины образуются при участии моноцитов и макрофагов, активированных эндотоксином, выделяющимся в кишечнике. Эндотоксемия при циррозе обусловлена повышением проницаемос­ти стенки кишечника и подавлением активности клеток Купффера, которые, поглощая эндотоксин, обезвреживают и удаляют его. Это приводит к вы­работке избыточного количества монокинов [15|.

Цитокины обусловливают некоторые системные проявления цирроза, например лихорадку и ано­рексию [15]. ФНО-a, ИЛ-1 и интерферон а уси­ливают синтез жирных кислот, вследствие чего развивается жировая инфильтрация печени.

Цитокины подавляют регенерацию печени. Под влиянием ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-а в печени начина­ется синтез белков острой фазы, в том числе С-реактивного белка, А-амилоида, гаптоглобина, фактора В комплемента и a₁-антитрипсина.

Известна необыкновенно высокая способность печени к регенерации даже после значительного повреждения, например при вирусном гепатите или в результате её резекции. Регенерация начинается при взаимодействии факторов роста со специфи­ческими рецепторами клеточных мембран [37].

Гепатоцитарный фактор роста — наиболее мощ­ный стимулятор синтеза ДНК зрелыми гепатоци­тами, инициирующий регенерацию печени после повреждения. Он, однако, может синтезироваться не только клетками печени (в том числе звёздча­тыми клетками), но и клетками других тканей, а также опухолевыми клетками [8]. Его синтез регу­лируют многие факторы, в том числе ИЛ-1a, ИЛ-1b, ТФР-b₁, глюкокортикоиды. Под влиянием ГФР усиливается также рост других видов клеток, на­пример меланоцитов и гемопоэтических клеток.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) образуется в гепатоцитах при регенерации. На мембране ге­патоцитов находится большое количество рецеп­торов ЭФР; кроме того, рецепторы имеются в ядре гепатоцитов. Наиболее активно ЭФР поглощается в зоне 1, где регенерация происходит особенно интенсивно.

Трансформирующий фактор роста a. (ТФР-a) име­ет участок цепи, составляющий 30—40% длины его молекулы, который гомологичен ЭФР и может свя­зываться с рецепторами ЭФР, стимулируя размно­жение гепатоцитов.

Трансформирующий фактор роста b₁ (ТФР-b₁), вероятно, является основным ингибитором про­лиферации гепатоцитов; при регенерации печени он в больших количествах выделяется непаренхи­матозными клетками. В эксперименте на культу­рах клеток ТФР-b₁ оказывал как стимулирующее, так и ингибирующее влияние, что зависело от при­роды клеток и условий их культивирования.

Поглощение аминокислот культурой гепатоци­тов под влиянием ЭФР усиливается, а под влия­нием ТФР-b — уменьшается.

Влияние всех факторов роста и цитокинов реа­лизуется только во взаимодействии друг с другом; механизм этого взаимодействия сложен, объём информации о нём быстро растёт.