Развитие цирроза

Некрозы вызывают определённые изменения в печени; наиболее важные из них — коллапс печё­ночных долек, диффузное образование фиброзных септ и появление узлов регенерации. Независимо от этиологии некроза гистологическая картина при исследовании печени всегда одинаковая. Сами некрозы при аутопсии могут уже не выявляться.

После некроза гепатоцитов развивается фиброз (рис. 19-2). Так, после портального гепатита в зоне 1 появляются портопортальные фиброзные септы. Сливные некрозы в зоне 3 приводят к раз­витию портоцентрального фиброза. Вслед за очаговым некрозом развивается очаговый (фокальный) фиброз. В участках гибели клеток образуются узлы регенерации, которые нарушают нормальную ар­хитектонику печени и приводят к развитию цир­роза.

Рис. 19-2. Фокальные некрозы, портальный гепатит и слив­ные некрозы, приводящие к развитию портопортального и портоцентрального фиброза. Ц — центральная вена; П — портальный тракт.

По периферии узлов регенерации в области портоцентральных септ сохраняются синусоиды. Кро­воснабжение из воротной вены функционирующей ткани печени, в частности центральной части уз­лов (зона 3), нарушается, что может способство­вать прогрессированию цирроза даже после устра­нения его причины. В пространстве Диссе форми­руется патологический коллагеновый матрикс, препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами.

Вокруг погибших гепатоцитов и пролифериру­ющих дуктул появляются фибробласты. Фиброз (коллагенизация) вначале ещё обратим, но после образования в зоне 1 и в дольках септ, не содер­жащих клеток, становится необратимым. Локали­зация фиброзных септ зависит от причины цирро­за. Например, при гемохроматозе отложение же­леза вызывает фиброз портальной зоны, при алкоголизме преобладает фиброз зоны 3.

Фиброгенез [5, 20, 25]

В норме соединительнотканный матрикс пече­ни содержит коллаген типа IV, ламинин, гепаран­сульфат, протеогликан и фибронектин. Все они на­ходятся в базальной мембране. Повреждение пе­чени влечёт за собой увеличение внеклеточного матрикса, который содержит коллаген типов I и III, образующий фибриллы, а также протеоглика­ны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконъюгаты матрикса.

Формирование фиброзного рубца — результат превалирования процессов образования внеклеточ­ного матрикса над его разрушением (рис. 19-3). Это сложные и многокомпонентные процессы.

Рис. 19-3. Нормальный и патологический механизмы обра­зования соединительной ткани. ТИМП-1 — тканевый ин­гибитор металлопротеиназ.

Вероятно, в будущем лучшее их понимание позво­лит выработать новые способы лечения. Фиброз на ранних стадиях развития — процесс обратимый; цирроз, для которого характерны сшивки между коллагеновыми волокнами и узлы регенерации, необратим.

Звёздчатая клетка печени (называемая также липоцитом, жирозапасающей клеткой, клеткой Ито, перицитом) — важнейший участник фиброгенеза. Она располагается в пространстве Диссе между эн­дотелиальными клетками и поверхностью гепато­цитов, обращённой к синусоиду (см. рис. 1-14, и 1-17). Аналогичные периваскулярные клетки име­ются в почках и других тканях. В покое в звёздча­тых клетках печени находятся капли жира, содер­жащие витамин А; в них сосредоточены основные запасы ретиноидов организма. Клетки экспресси­руют десмин — белок, образующий филаменты, который содержится в мышечной ткани.

Повреждение печени активирует звёздчатые клетки (рис. 19-4). Они пролиферируют и увеличиваются, из них исчезают капли жира, содержа­щие ретиноиды, увеличивается шероховатая эн­доплазматическая сеть, появляется специфический белок гладких мышц a-актин [20]. Увеличивается количество рецепторов к цитокинам, стимулирую­щим пролиферацию и фиброгенез. В настоящее время факторы активации звёздчатых клеток изу­чены слабо. Возможно, некоторое значение имеет трансформирующий фактор роста b (ТФР-b), выде­ляемый клетками Купффера. Кроме того, факторы активации звёздчатых клеток могут выделяться так­же гепатоцитами, тромбоцитами и лимфоцитами.

Рис. 19-4. Активация звёздчатых клеток при фиброгенезе. Миофибробласты, воз­можно, выделяют также ингибиторы кол­лагеназ, что приводит к усилению фиб­рогенеза.

Цитокины, воздействующие на активированные клетки, могут вызывать пролиферацию (например, тромбоцитарный фактор роста), и стимулировать фиброгенез (например, ТФР-b). На звёздчатые клетки действует также ряд других факторов роста и цитокинов, в том числе фактор роста фибробла­стов, интерлейкин-1 (ИЛ-1), эпидермальный фак­тор роста (ЭФР) и фактор некроза опухолей а (ФНО-a) [53]. Некоторые из них выделяются клет­ками Купффера, а также самими звёздчатыми клет­ками, обеспечивая аутокринную регуляцию. Кро­ме того, на звёздчатые клетки влияют ацетальде­гид, образующийся при метаболизме алкоголя, и продукты перекисного окисления липидов, обра­зующиеся в результате повреждающего действия алкоголя или избытка железа. Пролиферацию звёз­дчатых клеток стимулирует тромбин [42]. Повреж­дение внеклеточного матрикса звёздчатыми клет­ками способствует их активации.

Активированные звёздчатые клетки (миофибробласты) приобретают черты, свойственные гладко­мышечным клеткам, и способны к сокращению. Они синтезируют эндотелин-1, который может вызывать их сокращение [54]. Таким образом, эти клетки могут участвовать также в регуляции кро­вотока.

Другой ведущий фактор образования фиброзной ткани — разрушение белков матрикса (см. рис. 19-3). Его обеспечивает ряд ферментов, назы­ваемых металлопротеиназами [5]. Выделяют 3 ос­новные группы этих ферментов: коллагеназы, же­латиназы и стромелизины. Коллагеназы разруша­ют интерстициальный коллаген (типов I, II и III), желатиназы — коллаген базальных мембран (типа IV) и желатин. Стромелизины способны разрушать множество других белков, в том числе протеогли­каны, ламинин, желатины и фибронектин. Син­тез этих ферментов происходит в основном в клет­ках Купффера и в активированных звёздчатых клет­ках. Активность металлопротеиназ подавляется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Активированные звёздчатые клетки сек­ретируют ТИМП-1 [31] и вследствие этого играют основную роль не только в синтезе фиброзной тка­ни, но и в разрушении матрикса. Установлено, что при алкогольной болезни печени на прецирротической и цирротической стадиях в крови повыша­ется содержание ТИМП [39].

После повреждения печени большое значение приобретают ранние изменения матрикса в про­странстве Диссе — отложение коллагена типов I, III и V, из которого состоят фибриллы, и фибро­нектина. Синусоиды превращаются в капилляры («капилляризация»), исчезают фенестры эндотелия (см. рис. 1-16), что нарушает обмен веществ меж­ду гепатоцитами и кровью. В эксперименте пока­зано, что стенозирование синусоидов повышает со­судистое сопротивление в печени и вызывает пор­тальную гипертензию [60]. Прогрессирование фиброза нарушает архитектонику печени и обус­ловливает развитие цирроза и портальной гипер­тензии.