Нарушения пигментного обмена

В физиологических условиях в организме (весом 70 кг) обрадуется за сутки примерно 250-300 мг билирубина. 70-80% этого количества приходится на гемоглобин эритроцитов, подвергающихся разрушению в селезенке. Ежедневно разрушается примерно около 1% эритроцитов или 6-7 г гемоглобина. Из каждого грамма гемоглобина образуется примерно 35 мг билирубина. 10-20% билирубина освобождается при расщеплении некоторых гемопротеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Небольшая часть билирубина выделяется из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток костного мозга. Основным продуктом расщепления гемопротеинов является билирубин IX, продолжительность циркуляции которого в крови составляет 90 мин. Билирубин является продуктом последовательных стадий превращения гемоглобина, и в норме его содержание в крови не превышает 2 мг% или 20 мкмоль/л.

Нарушения пигментного обмена могут возникать в результате избыточного образования билирубина или при нарушении его выведения через желчный шунт. В обоих случаях повышается содержание билирубина в плазме крови свыше 20,5 мкмоль/л, возникает иктеричность склер и слизистых. При билирубинемии более 34 мкмоль/л появляется иктеричность кожи.

Вследствие аутокаталитического окисления двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное, а сам гем превращается в оксипорфирин и далее – в вердоглобин. Затем железо отщепляется от вердоглобина, и под действием микросомального фермента гемоксигеназы вердоглобин превращается в биливердин, а тот при участии биливердинредуктазы переходит в билирубин. Образующийся таким образом билирубин называется непрямым или свободным, или, более понятно, – неконъюгированным. Он нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах и поэтому токсичен для головного мозга. Особенно это касается той формы билирубина, которая не связана с альбуминами. Попадая в печень, свободный билирубин под действие фермента глюкуронилтрансферазы образует парные соединения с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный, прямой, или связанный билирубин – билирубин моноглюкуронид или билирубин диглюкуронид. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен для нейронов головного мозга.

Билирубин диглюкуронид с желчью поступает в кишечник, где под действием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена, или уробилиногена. Часть уробилиногена всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется. Возможно поступление уробилина в общий кровоток, откуда он попадает в мочу. Часть мезобилиногена, находящегося в толстой кишке, восстанавливается до стеркобилиногена под влиянием анаэробной микрофлоры. Последний выделяется с калом в виде окисленной формы стеркобилина. Принципиальной разницы между стеркобилинами и уробилинами нет. Поэтому в клинике их называют уробилиновыми и стеркобилиновыми телами. Таким образом, в норме в крови находят общий билирубин 8-20 мкмоль/л, или 0,5-1,2 мг%, из которого 75% относится к неконъюгированному билирубину, 5% – билирубин-моноглюкуронид, 25% – билирубин-диглюкуронид. В моче обнаруживается до 25 мг/л в сутки уробилиногеновых тел.

Возможности печеночной ткани образовывать парные соединения билирубина с глюкуроновой кислотой очень высоки. Поэтому если образование прямого билирубина не нарушено, а имеется расстройство внешнесекреторной функции гепатоцитов, уровень билирубинемии может достигать значений от 50 до 70 мкмоль/л. При повреждении паренхимы печени содержание билирубина в плазме повышается до 500 мкмоль/л и более. В зависимости от причины (надпеченочная, печеночная, подпеченочная желтухи) в крови может повышаться прямой и непрямой билирубин (Таблица 3).

Билирубин плохо растворим в воде и плазме крови. Он образует специфическое соединение с альбумином по высокоаффинному центру (свободный, или непрямой билирубин) и транспортируется в печень. Билирубин в избыточном количестве непрочно связывается с альбумином, поэтому легко отщепляется от белка и диффундирует в ткани. Некоторые антибиотики и другие лекарственные вещества, конкурирующие с билирубином за высокоаффинный центр альбумина, способны вытеснять билирубин из комплекса с альбумином.

Желтуха (icterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи, слизистых, склер, мочи, жидкости полостей тела в результате отложения и содержания в них желчных пигментов – билирубина при нарушениях желчеобразования и желчевыделения.

По механизму развития выделяют три вида желтух:

• Надпеченочная, или гемолитическая желтуха, связанная с повышенным желчеобразованием вследствие усиленного распада эритроцитов и гемоглобин содержащих эритрокариоцитов (например, при В_{12 ,}фолиево-дефицитных анемиях);

· Печеночная, или паренхиматозная желтуха, вызванная нарушением образования и выделения желчи гепатоцитами при их повреждении, холестазе и энзимопатиях;

· Подпеченочная, или механическая желтуха, возникающая в результате механического препятствия выделению желчи по желчевыводящим путям.

Надпеченочная, или гемолитическая, желтуха. Этиология: причины следует связать с усиленным гемолизом эритроцитов и разрушением гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов в результате неэффективного эритропоэза (острый гемолиз, вызванный разными факторами, врожденные и приобретенные гемолитические анемии, дизэритропоэтические анемии и т.п.).

Патогенез. Усиленный против нормы распад эритроцитов ведет к увеличенному образованию свободного, непрямого, неконъюгированного билирубина, который является токсичным для ЦНС и других тканей, в т.ч. для гемопоэтических клеток костного мозга (развитие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Хотя печень обладает значительными возможностями для связывания и образования неконъюгированного билирубина, при гемолитических состояниях возможна функциональная ее недостаточность или даже повреждение. Это ведет к понижению способности гепатоцитов связывать неконъюгированный билирубин и далее превращать его в конъюгированный. Содержание билирубина в желчи увеличивается, что является фактором риска для образования пигментных камней.

Таким образом, не весь свободный билирубин подвергается переработке в конъюгированный, поэтому определенная его часть в избыточном количестве циркулирует в крови.

• Это получило наименование (1) гипербилирубинемия (более 2 мг%) за счет неконъюгированного билирубина.
• (2) ряд тканей организма испытывает токсическое действие прямого билирубина (сама печень, центральная нервная система).
• (3) вследствие гипербилирубинемии в печени и других экскреторных органах образуется избыточное количество желчных пигментов:
• (а) глюкурониды билирубина,
• (б) уробилиноген,
• (в) стеркобилиноген, (что ведет к усиленному их выведению),
• (4) выведение избыточного количества уробилиновых и стеркобилиновых тел с калом и мочой.
• (5) вместе с тем, имеет место гиперхолия – темная окраска кала.

Итак, при гемолитической желтухе наблюдаются:

Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина; повышенное образование уробилина; повышенное образование стеркобилина; гиперхолический кал; о тсутствие холемии, т.е. в крови не обнаруживается повышенного содержания желчных кислот.

Печеночная, или паренхиматозная, желтуха. Этиология.Причины печеночной желтухи разнообразны

• Инфекции (вирусы гепатита A, B, C, сепсис и т.п.);

· Интоксикации (отравление грибным ядом, алкоголем, мышьяком, лекарственными препаратами и т.п.). Считается, например, что около 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных имеют лекарственное происхождение;

• Холестаз (холестатический гепатит);
• Генетический дефект ферментов, обеспечивающих транспорт неконъюгированного билирубина, ферментов, обеспечивающих конъюгирование билирубина – глюкуронилтрансферазы.
• При генетически обусловленных заболеваниях (например, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабина-Джонсона и др.) Имеется ферментативный дефект в реакции конъюгации и при секреции. У новорожденных может быть транзиторная ферментативная недостаточность, проявляющаяся в гипербилирубинемии.

Патогенез. При повреждении гепатоцитов, как это бывает при гепатитах или приеме гепатотропных веществ, в разной степени нарушаются процессы биотрансформации и секреции, что отражается в соотношении прямого и непрямого билирубина. Однако обычно преобладает прямой билирубин. При воспалительных и иных повреждениях гепатоцитов возникают сообщения между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь (и лимфу) и частично в желчевыводящие пути. Этому же может способствовать отек перипортальных пространств. Набухшие гепатоциты сдавливают желчные протоки, чем создаются механические затруднения оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются, что сопровождается следующими симптомами:

· Гипербилирубинемия за счет конъюгированного и, в меньшей степени, непрямого билирубина. Повышение содержания неконъюгированного билирубина обусловлено снижением активности глюкуронилтрасферазы в поврежденных гепатоцитах и нарушением образования глюкуронидов.

• Холалемия – наличие в крови желчных кислот.
• Увеличение в крови конъюгированного растворимого в воде билирубина ведет к появлению в моче билирубина – билирубинурия, а дефицит желчи в просвете кишечника – постепенному снижению содержания уробилина в моче вплоть до полного его отсутствия. Прямой билирубин является водорастворимым соединением. Поэтому он фильтруется через почечный фильтр и выводится с мочой
• Снижение количества стеркобилина вследствие ограниченного его образования в кишках, куда поступает уменьшенное количество глюкуронидов билирубина в составе желчи.
• Снижение количества желчных кислот в кишечном химусе и кале вследствие гипохолии. Уменьшенное поступление желчи в кишечник (гипохолия) вызывает расстройства пищеварения.
• Более весомое значение имеют нарушения межуточного обмена белков, жиров и углеводов, а также дефицит витаминов. Снижается защитная функция печени, страдает свертывающая функция крови.

Таблица 3

Патогенетические механизмы гипербилирубинемии

Вид желтухи	Причины	Содержание билирубина в плазме
Надпеченочная	Гемолиз эритроцитов	Непрямой билирубин (при высокой конъюгации и относительной недостаточности секреторной активности гепатоцитов появление прямого билирубина до 15%)
Печеночная	Нарушение транспорта в гепатоциты (медикаментозные препараты; недоношенность)	Непрямой билирубин
	Снижение активности УДФ-глюкуро-нилтрансферазы: а) генетические дефекты (синдром Криглера-Найяра, синдром Жильбера); б) приобретенные дефекты (сердечная недостаточность. Острая печеночная недостаточность)	Непрямой билирубин
	Повреждение печеночной паренхимы (острые и хронические гепатиты, действие токсических веществ, циррозы)	Прямой билирубин (в зависимости от патогенеза возможно повышение содержания непрямого билирубина)
	Нарушение секреции: а) генетические дефекты (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора); б) вторичные расстройства (повреждения, вызванные лекарственными препаратами, рентгеноконтрастными веществами, недоношенность, холестаз беременных, волнообразное течение холестаза)	Прямой билирубин
Подпеченочная	Окклюзия желчного протока	Прямой билирубин

Нарастание непрямого билирубина свидетельствует о значительной альтерации гепатоцитов. При хронической патологии печени повышение непрямого билирубина свидетельствует о тяжелом поражении гепатоцитов, которые не в состоянии детоксицировать билирубин, образующийся в результате физиологического гемолиза эритроцитов. При этом имеет существенное значение угнетение секреции прямого билирубина при развитии холестаза.

Подпеченочная, или механическая, желтуха. Этиология.Причинами механической желтухи являются те факторы, которые препятствуют продвижению желчи по желчевыводящим путям в двенадцатиперстную кишку. К ним следует отнести:

· Нарушение иннервации гладкой мускулатуры желчевыводящих путей (парезы, спазмы, дискинезии);

· Нарушение гуморальных механизмов регуляции желчевыделения (усиление желчевыделения при гиперпродукции секретина, холецистокинина, мотилина);

· Механическое препятствие оттоку желчи при сдавлении желчевыводящих протоков извне или изнутри (опухоли головки поджелудочной железы, сфинктера Одди, камни, рубцы, воспалительно-отечная ткань, гельминты, сгустившаяся желчь – холестаз).

Патогенез. Механическое препятствие оттоку желчи приводит к ее застою и повышению давления в желчевыводящих путях. Повышенное давление и застой желчи ведут к расширению желчных ходов, разрыву желчных капилляров и ее поступлению прямо или опосредованно через лимфатические сосуды в кровь. Так как печеночная и пузырная желчь содержит конъюгированный билирубин, то его содержание в крови повышается

· Гипербилирубинемия (за счет конъюгированного билирубина).

· Желчь и желчные кислоты в крови (холемия и холалемия),

· Повышение содержания холестерина (гиперхолестеринемия),

· Наблюдается желтушное окрашивание билирубинофильных тканей (кожа, слизистые оболочки, интима сосудов) – желтуха,

· Растворимый в воде конъюгированный билирубин экскретируется мочой (моча цвета пива) – билирубинурия

· В моче обнаруживаются желчные кислоты – (6) холалурия.

· Кал обесцвечен – ахолия вследствие нарушения образования стеркобилина.

Наличие в крови желчи и желчных кислот – холемия и холалемия формирует холемический синдром. Он характеризуется

· Брадикардией,

· Гипотензией,

· Астенией (токсическое действие на ЦНС желчных кислот, что проявляется раздражительностью, сонливостью, бессонницей, утомляемостью и т.п.),

· Кожным зудом (желчные кислоты раздражают рецепторы кожи),

· Возможен гемолиз эритроцитов, разрушение лейкоцитов и тромбоцитов,

· Геморрагический синдром.

· Под влиянием желчных кислот повышается проницаемость мембран, и в месте контакта тканей с ними развивается воспалительный процесс.

Ахолический синдром. Отсутствие желчи или недостаточное её поступление в двенадцатиперстную кишку носит название ахолии или гипохолии. Значение желчи многообразное: она сменяет желудочное – кислое пищеварение на щелочное, т.е. кишечное пищеварение. Желчь активирует и повышает переваривающую силу панкреатических ферментов, эмульгирует жиры, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника, способствует всасыванию липидов и жирорастворимых витаминов.Она участвует в пристеночном пищеварении, оказывает бактериостатическое действие. Стимуляторами желчеобразования и желчеотделения являются секретин, панкреозимин-холецистокинин, сама желчь, гастрин, глюкагон, соляная кислота, повышение активности блуждающего нерва.

Ахолия возникает вследствие нарушения проходимости желчных путей; поражений паренхимы печени или расстройств регуляции образования или выделения желчи. Ахолический синдром характеризуется нарушением кишечного пищеварения. Дефицит желчи в кишечном соке ведет к тому, что до 80% всего жира не переваривается и не всасывается в лимфу, а выводится из организма с калом – стеаторея. Вместе с тем страдает всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), развиваются гиповитаминозы и авитаминозы, нарушается образование протромбина, формируется геморрагический синдром.

При ахолии страдает не только расщепление жиров, но углеводов и белков – угнетается ферментативная активность трипсина, амилазы, ослабляется тонус и перистальтика кишок, появляются запоры, сменяемые поносами из-за усиления гнилостных и бродильных процессов и снижения бактерицидных свойств кишечного химуса вследствие отсутствия желчи. Кал обесцвечен и зловонен.

При длительном застое желчи возможно повреждение гепатоцитов, в результате чего к механической желтухе присоединяется паренхиматозная, развивается билиарный цирроз и функциональная недостаточность печени.

Гипербилирубинемия новорожденных. В перинатальном периоде имеются нарушения обмена гемоглобина и его продуктов распада, что и определяет появление физиологической желтухи новорожденных. Причиной этого может быть усиленный гемолиз эритроцитов, неполноценный эритропоэз или функциональная ферментативная недостаточность гепатоцитов. В последнем случае нарушения носят транзиторный характер, постепенно транспорт билирубина и конъюгация нормализуются. Причиной желтухи у новорожденных может быть усиление резорбции билирубина в интерстициальном пространстве. Все представленные варианты возникновения желтухи у новорожденных сопровождаются повышением непрямого билирубина. Выявление у новорожденных прямого билирубина всегда свидетельствует о патологии печени.

Непрямой билирубин токсичен для клеток. Он обладает способностью взаимодействовать со структурами клеточных мембран, проникать внутриклеточно и благодаря невысокой растворимости откладываться в мембранах клеточных структур. Эта форма получила наименование ядерной желтухи новорожденных. Поскольку в головной мозг билирубин попадает с током крови, как и в другие органы, возможно развитие энцефалопатии, тяжесть которой зависит от степени гипербилирубинемии.