Простой герпес

В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Herpesviridae, которые насчитывают 8 антигенных серотипов вирусов. Герпесвирусы (ГВ) широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции. По данным сероэпидемиологических исследований антитела к вирусам простого герпеса выявляются у 70-100% населения, к вирусу Эпштейна-Барр - у 50-85%, цитомегаловирусу - до 100% (Кузьменко Т.Н., 1996; Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А 1995). Следует отметить возможную роль вируса простого герпеса (ВПГ) (ВПГ-2 в ассоциации с вирусами папилломы человека, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности, рака шейки матки и рака предстательной железы (Борисенко К.К. и др., 1997;Исаков В.А. и др., 2006). Считают, что в этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза, показано неблагоприятное, а порой и фатальное влияние ГВ на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденных. ГВ являются кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа (Исаков В.А. и др., 2006; Самгин М.А., Халдин А.А., 2002).

Обязательная регистрация генитального герпеса была введена в Российской Федерации в 1993 году. Заболеваемость генитальным герпесом в России за период с 1993 по 2000 год выросла с 8,5 до 18,4 случаев на 100 000 населения, в Москве - с 11,0 до 74,1 случаев на 100 000 населения. Генитальный герпес вызывают в 80-85% случаев ВПГ-2, в 20% ВПГ-1 (табл.11). Удельный вес больных ВПГ-1 значительно увеличился за последние 10 лет, что связано с широким распространением в обществе орально-генитальных контактов. Иногда причиной генитального герпеса могут служить сразу оба типа вирусов (ВПГ-1 и ВПГ-2). По данным ВОЗ, в качестве причин смерти вследствие вирусных инфекций - ГИ занимают 2-е место (15,8%), уступая только вирусу гриппа (35,8%). 90% населения земного шара инфицировано герпесвирусами, 2-12% - страдает рецидивирующими герпесвирусными заболеваниями. Герпетическая инфекция принадлежит к так называемому TORCH-комплексу и вызывает внутриутробные болезни. Наблюдающееся в последнее время резкое увеличение числа ГВИ, обусловленное в значительной степени ухудшающейся экологической обстановкой, применением иммуносупрессивной терапии, а также все более широким распространением СПИДа, сделало борьбу с этими заболеваниями актуальной медико-социальной проблемой практического здравоохранения.

К офтальмологам ежегодно обращается от 300 до 500 тыс. больных с различными формами герпеса, причем герпетические кератиты и иридоциклиты составляют примерно 60% от общего числа больных с поражениями роговицы (Глинских Н.П., 1997). Офтальмогерпес в развитых странах занимает центральное место в вирусной патологии органа зрения, причем до 60% роговичной слепоты обусловлено герпетическими кератитами (Каспаров А.А., 1981; Майчук Ю.Ф., 1997).

Определенные трудности связаны с лечением больных часто рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), что обусловлено большим разнообразием ГВ и их пантропизмом, сложностью механизмов развития и течения заболевания, формированием резистентных к базовым препаратам штаммов вирусов герпеса. Поэтому, появление нового препарата (Аллокин-альфа), оказывающего стимулирующее воздействие на интерфероновый статус и систему Т- клеточного иммунитета может быть важным звеном в повышении эффективности терапии герпеса (Ершов Ф.И. и др., 2003; Исаков В.А. и др., 2006).

Мы изучили эффективность препарата аллокина-альфа в терапии больных РГГ. В открытое, рандомизированое, контролируемое исследование было включено 175 больных (мужчин и женщин) в возрасте от 18 до 65 лет с клинической картиной рекуррентного герпеса в периоде продромы или обострения, не более чем через 48 часов от момента появления высыпаний. Средняя продолжительность заболевания была 4-5 лет, 8-10 рецидивов герпеса в год.

Два коллектива больных наблюдали в стационаре неделю и затем амбулаторно в течение 3-х месяцев. Больным присваивались рандомизированные кодовые номера, согласно которым формировались испытуемые и контрольные группы, сопоставимые по демографическим и клиническим показателям. В испытуемых группах больные кроме обычной базовой терапии (таблетки ацикловира, АЦ) получили подкожные инъекции аллокина-альфа (10.0, 1 и 0.1 мг в 1 мл). В аптечной сети аллокин-альфа имеется в дозе 1 мг, поэтому более подробно приведены результаты лечения РГГ аллокином-альфа в дозе 1 мг. 20 пациентов основной группы (группа 1) получали аллокин-альфа по 1 мг 3 дня подряд. В контрольных группах часть больных (контроль, К-1) получила ежедневно 1 г АЦ в течение недели, другая часть больных (контроль, К-2) - в течение 30 дней (Ершов Ф.И. и др., 2003). Во втором коллективе 30 пациентам с РГГ аллокин-альфа вводили по 1 мг 3 дня (группа 2), 15 больным контрольной группы (контроль, К-3) назначали АЦ по 1 г 7 дней подряд (Исаков В.А. и др., 2006).

Перед лечением (0 день) и после окончания лечения (8-9-й день) пациенты проходили клиническое обследование, включающее медицинское освидетельствование с описанием дерматологического статуса, клинический анализ мочи и крови, биохимию крови, обследовались на наличие сифилиса, ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты. После начала лечения проводилось ежедневное врачебное медицинское освидетельствование.

В динамике на 0-й день и 8-й день исследования у больных определяли показатели иммунного и интерферонового статуса, цитокинового профиля:

- интерфероновый статус: биологическая оценка содержания ИФН в циркулирующей крови, спонтанно вырабатываемого клетками крови ИФН, способности клеток крови к продукции ИФН-α и -γ; индивидуальная чувствительность к препаратам ИФН и иммуномодуляторам, действие сыворотки крови на интерферон.

- количественное определение в ИФА спонтанно вырабатываемых клетками крови интерлейкинов (ИЛ) 1β, 4, 6; ИФН-α и -γ. Оценка индуцированной продукции в реакции RT-PCR ИЛ-1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, фактора некроза опухолей, ИФН-α и -γ.

- иммунный статус: субпо­пуляции лимфоцитов, классы иммуноглобулинов, пролиферативная активность Т-лимфоцитов, активность NK-клеток.

Определение расширенного ИФН статуса и цитокинового профиля проводили у больных с диагносцированным генитальным герпесом в соответствии с методическими указаниями Фармакологического комитета (2002г.). Изучение иммунитета осуществляли в соответствии с Методическим пособием для врачей-лаборантов “Комплекс методов оценки иммунного статуса человека”.

Клинические критерии оценки эффективности. Ближайшие результаты лечения оценивались по изменению длительности и тяжести рецидива генитального герпеса, показателей иммунного и интерферонового статуса. Длительности рецидива (в днях) соответствовало время достижения полной реэпителизации. Для оценки тяжести рецидива использовалась количественная шкала баллов (Борисенко Л.К., 1998). Отдаленные результаты лечения (3 месяца амбулаторного наблюдения) оценивались по изменению количества и тяжести рецидивов, длительности ремиссий.

Оценка итоговой эффективности проводилась по следующим критериям: “хороший эффект” – значительное улучшение клинических симптомов заболевания; “удовлетворительный эффект” – некоторое улучшение клинических симптомов заболевания; “отсутствие эффекта” – отсутствие динамики клинических симптомов заболевания; “плохой эффект” – отрицательная динамика клинических симптомов заболевания. Все полученные данные были подвергнуты статистической обработке с применением пакета прикладных программ для статистической обработки “Excel”. Различия между сравниваемыми величинами признавались статистически достоверными при уровне значимости p<0,05.

Подкожное введение всех доз (10.0, 1 и 0.1 мг) аллокина-альфа хорошо переносилось, не вызывало аллергических реакций, не оказывало гепато-нефротоксического действия и токсического действия на кроветворные органы, не оказывало отрицательного влияния на показатели иммунного и интерферонового статуса. Из 130 пациентов, получивших аллокин-альфа, у 2-х пациентов отмечалась умеренная слабость (в течение нескольких часов) после 1-й и 2-й инъекций, у 3-х пациентов на 4-5 день заболевания возникли новые высыпания.

Клиническая эффективность аллокина-альфа. Ближайшие результаты лечения оценивали по изменению длительности рецидива у больных с РГГ. При лечении аллокином-альфа у всех больных (получивших трехкратно дозы 10,0 мг, 1 и 0, 1 мг) отмечалось статистически значимое сокращение продолжительности текущего и последующего рецидива. Продолжительность первого рецидива после лечения аллокином-альфа уменьшалась в большей степени, чем продолжительность самого рецидива, при котором использовался препарат. Терапия АЦВ в течении 30 дней (К-2) вызывала у пациентов сокращение сроков леченного и следующего рецидива, в то время как прием АЦВ в течении недели (К-1) не влиял на длительность рецидивов.

Лечение аллокином-альфа в дозе 1 мг сопровождалось достоверным сокращением продолжительности и ослаблением тяжести рецидива – были менее выражены симптомы интоксикации и местные проявления (табл.12). Тяжесть следующего рецидива снижалась статистически значимо в основных группах больных (табл. 14). У пациентов группы К-2 базовая терапия АЦ в течении 30 дней вызывала статистически недостоверное снижение тяжести следующего рецидива, а в группе К-1 не оказывала влияния на этот показатель. Амбулаторное наблюдение в течение 3 месяцев за больными с рецидивом генитального герпеса, получавшими аллокин-альфа трехкратно, выявило достоверное увеличение продолжительности последующей ремиссии и уменьшение частоты рецидивов генитального герпеса (табл. 13). Базовая терапия в группе К-2 сопровождалась аналогичными изменениями, а терапия АЦ у пациентов группы К-1 не влияла на продолжительность последующих ремиссий.

Таблица 12