Глава 2. Фармакодинамика

Фармакодинамика – фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты лекарственного вещества – изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятельности, устранение страха и напряжённости и т. п.).

Каждое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определённые эффекты лекарственного вещества, которые определяют как основные эффекты. Остальные (неиспользуемые, нежелательные) фармакологические эффекты называют побочными.

Механизмы действия лекарственных веществ – способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты, очень разнообразны. К основным вариантам механизмов действия относятся действия на:

– специфические рецепторы;

– ферменты;

– ионные каналы;

– транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действуют на специфические рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функционально активными белковыми молекулами, взаимодействие с которыми дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мембранами (мембранные), и внутриклеточные рецепторы (цитоплазматические, ядерные).

Мембранные рецепторы (рецепторы цитоплазматической мембраны) делят на:

– рецепторы, непосредственно сопряжённые с ионными каналами;

– рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;

– рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, непосредственно сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, Ν-холинорецепторы и ГАМК_А-рецепторы.

При стимуляции Ν-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются непосредственно сопряжённые с ними натриевые каналы. Стимуляция Ν-холинорецепторов ведёт к открытию Na⁺-каналов, входу ионов Na⁺ в клетку, деполяризации клеточной мембраны и возбудительному эффекту.

ГАМК_А-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. Стимуляция ГАМК_А-рецепторов ведёт к открытию Сl^–-каналов, входу ионов Сl^–, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые непосредственно сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, непосредственно сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками – М-холинорецепторы (мускариночувстви- тельные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, то есть ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором α-субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные каналы.

Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белками, а каждый комплекс α-субъединицы G-белка с ГТФ действует на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилителя): при активации одного рецептора изменяется активность многих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β₁- адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннервации сердца возбуждаются β₁-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются Са²⁺-каналы.

Увеличение входа ионов Са²⁺ в клетки синоатриального узла ускоряет четвертую фазу потенциала действия, увеличивается частота генерируемых импульсов – сокращения сердца учащаются.

Открытие Са²⁺-каналов в волокнах рабочего миокарда ведёт к увеличению концентрации Са²⁺ в цитоплазме (вход Са²⁺ способствует высвобождению Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина – сокращения сердца усиливаются (рис. 10).

Рис. 10. Механизм учащения и усиления сокращений сердца при стимуляции β₁-адренорецепторов. АЦ – аденилатциклаза; ПК – протеинкиназа; СА – синоатриальный узел; ТТМ – тропонин-тропомиозин.

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуждающие нервы) возбуждаются М₂-холинорецепторы, и через посредство G-белков аденилатциклаза угнетается – сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G_s-белки (stimulate), а угнетающие – G_i-белки (inhibit) (рис. 11).

Рис. 11. Механизм изменений частоты и силы сокращений сердца при стимуляции симпатической и парасимпатической иннервации.

Холерный токсин активирует С_s-белки (это ведёт к активации аденилатциклазы и при холере проявляется секрецией жидкости через эпителий кишечника).

Коклюшный токсин активирует G_i-белки.

При возбуждении M₁-холинорецепторов, М₃-холинорецепторов, α₁-адренорецепторов через G_q-белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол.

Инозитол-1,4,5-трифосфат действует на чувствительные к нему рецепторы мембраны саркоплазматического ретикулума и стимулирует высвобождение ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума (рис. 12). При стимуляции αι-адренорецепторов кровеносных сосудов это ведёт к сокращению гладких мышц сосудов и сужению сосудов (рис. 13).

Рис. 12. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоплазматического С^а2+.

Чувствительность рецепторов к агонистам и количество рецепторов постоянно меняются. Так, после стимуляции β₁-адренорецепторов агонистом β₁-адренорецепторы фосфорилируются специальной рецепторной киназой, соединяются с белком β-аррестином и в этом комплексе теряют способность взаимодействовать с G-белками (десенситизация рецепторов). Комплекс β₁-адренорецепторы с β-аррестином поглощается клеткой путём эндоцитоза (интернализация рецепторов) и захватывается эндосомами и лизосомами. В эндосомах молекулы β₁-аррестина отсоединяются от рецепторов, которые вновь встраиваются в клеточную мембрану; чувствительность рецепторов к агонистам восстанавливается (ресенситизация рецепторов). В лизосомах происходит разрушение молекул рецепторов (down-regulation) (рис. 14).

Рис. 13. Механизм сокращения гладких мышц кровеносных сосудов при стимуляции симпатической иннервации. ФЛС – фосфолипаза С; ФИФ₂ – фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат; ИФ₃ – инозитол-1,4,5-трифосфат; СР – саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ – киназа лёгких цепей миозина.

Рис. 14. Десенситизация и down-regulation β-адренорецепторов.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокортикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид–рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция веществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффинитета используют показатель p K_D – отрицательный логарифм константы диссоциации, то есть концентрации вещества, при которой занято 50 % рецепторов.

Внутренняя активность – способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецепторов.

В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активностью. Вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и наоборот, вещество может занимать 10 % рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью (способны вызывать максимальный для данной системы эффект), даже если занимают часть специфических рецепторов.

Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее чем максимальной внутренней активностью (способны вызывать лишь менее чем максимальные эффекты, даже если занимают 100 % специфических рецепторов).

Антагонисты обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонистов из связи с рецепторами).

Если действие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, такой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулирует рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и препятствует действию полного агониста. При этом действие полного агониста ослабляется.

Например, пиндолол – частичный агонист β-адренорецепторов – в отсутствие влияний симпатической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации пиндолол действует как настоящий β-адреноблокатор и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист пиндолол ослабляет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β-адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты–антагонисты – вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие – блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Налбуфин стимулирует κ-рецепторы (и поэтому снижает болевую чувствительность), а μ-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств, которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким образом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или блокируют ионные каналы клеточных мембран, то есть каналы, которые избирательно проводят ионы Na⁺, K⁺, Са²⁺ (натриевые, калиевые, кальциевые каналы) и др. Например:

- местноанестезирующие вещества блокируют Na⁺-каналы;

- противоаритмические средства I класса (хинидин, лидокаин) блокируют Na⁺-каналы;

- миноксидил активирует K⁺-каналы;

- гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые K⁺-каналы;

- верапамил, нифедипин блокируют Са²⁺-каналы.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие:

- резерпина (блокирует везикулярный захват дофамина и норадреналина);

- сердечных гликозидов (ингибируют Nа⁺/K⁺-АТФазу);

- трициклических антидепрессантов (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина);

- блокаторов протонового насоса (омепразол и др.).

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счёт повышения осмотического давления в почечных канальцах. Противоатеросклеротическое средство – колестипол – связывает (секвестрирует) желчные кислоты, препятствует их всасыванию в кишечнике, в связи с чем активируется образование желчных кислот из холестерина в печени и снижается уровень холестерина в гепатоцитах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. Например, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резорбтивное) действия, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанестезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) вещества в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действиях вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества – его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные органы прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказывают на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти вещества повышают кровоснабжение и функции других органов (косвенное действие).