Глава 1. Фармакокинетика

Фармакокинетика – всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через биологические мембраны, в частности через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану – пассивная диффузия, активный транспорт, облегчённая диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия в липидной фазе – проникновение веществ через мембрану в любом её месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации).

Так как цитоплазматическая мембрана состоит в основном из липидов (два слоя фосфолипидов, холестерин), липофильные неполярные вещества, то есть вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов (незаряженные, неионизированные вещества), могут проникать через клеточную мембрану путём пассивной диффузии в любом участке мембраны. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) таким путём через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами – слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть – в виде ионов, несущих электрические заряды.

Ионизация кислых соединений происходит путём их диссоциации:

НА → Н⁺ + А^–

Ионизация оснований происходит путём их протонирования:

В + Н⁺ → ВН⁺ (В (base) – основание)

Путём пассивной диффузии через мембрану проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия в липидной фазе слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде – ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель р K_а – отрицательный логарифм константы ионизации. Численно р K_а равен p H, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Значения р K_а для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться (табл. 1).

Таблица 1. р K_а лекарственных веществ

Лекарственное вещество	р Kа
Слабые кислоты
Ампициллин	2,5
Ацетилсалициловая кислота	3,5
Парацетамол	9,5
Фенитоин	8,3
Фенобарбитал	7,4
Фуросемид	3,9
Слабые основания
Атропин	9,7
Диазепам	3,3
Кодеин	8,2
Хлордиазепоксид	4,6
Хлорпромазин	9,3
Эфедрин	9,6

Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при p H = 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты р K_а = 3,5 и результат получается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson– Hasselbalch:

Для оснований:

Для кислот:

Для ацетилсалициловой кислоты р K_а = 3,5.

При p H = 4,5:

то есть

Следовательно, при p H = 4,5 ацетилсалициловая кислота будет почти полностью диссоциирована.

В цитоплазматической мембране имеются водные каналы (водные поры), образованные белковыми молекулами. Через эти каналы проходит вода и могут проходить путём пассивной диффузии (пассивная диффузия в водной фазе) по градиенту концентрации растворенные в воде гидрофильные полярные вещества с очень малыми размерами молекул, так как каналы эти очень узкие (диаметр 0,4 нМ).

Большинство лекарственных гидрофильных полярных веществ через водные каналы цитоплазматической мембраны не проходят, так как размеры их молекул значительно превышают диаметр водных пор.

Гидрофильные полярные вещества могут проникать в клетки путём:

1) активного транспорта;

2) облегчённой диффузии;

3) пиноцитоза.

Активный транспорт – транспорт лекарственного вещества через цитоплазматическую мембрану с помощью специального переносчика. Такой транспортной системой обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит конформация белковой молекулы, и вещество высвобождается с другой стороны мембраны (рис. 1).

Рис. 1. Активный транспорт лекарственного вещества

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия – транспорт вещества через цитоплазматическую мембрану специальной транспортной системой по градиенту концентрации, без затрат энергии.

Пиноцитоз – впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие везикулы, которые проходят через цитоплазму клетки и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

При всасывании, распределении и выведении гидрофильных полярных лекарственных веществ существенное значение имеет фильтрация этих веществ через межклеточные промежутки. Способность растворенных в воде гидрофильных полярных веществ проходить через межклеточные промежутки зависит от:

1) величины межклеточных промежутков;

2) величины молекул этих веществ.

Так, через промежутки между клетками эндотелия в капиллярах почечных клубочков путём фильтрации легко проходят большинство лекарственных веществ, находящихся в плазме крови, если они не связаны с белками плазмы.

В капиллярах и венулах подкожной жировой клетчатки, скелетных мышц, внутренних органов промежутки между клетками эндотелия достаточны для прохождения большинства лекарственных веществ. Поэтому при введении лекарств под кожу или в мышцы хорошо всасываются и проникают в кровь и липофильные неполярные вещества (путём пассивной диффузии в липидной фазе) и гидрофильные полярные вещества (путём фильтрации и пассивной диффузии в водной фазе через промежутки между клетками эндотелия венул).

При введении гидрофильных полярных веществ в кровь (внутривенное введение) вещества быстро проникают в большинство тканей через промежутки между клетками эндотелия капилляров. Исключения составляют ткани, отделенные от крови гистогематическими барьерами.

Так, в капиллярах головного и спинного мозга промежутки между клетками эндотелия отсутствуют (клетки эндотелия плотно соприкасаются), и фильтрация лекарственных веществ невозможна. Этот слой эндотелиальных клеток составляет барьер для гидрофильных полярных веществ между кровью и тканями центральной нервной системы – гематоэнцефалический барьер. Поэтому большинство гидрофильных полярных веществ не проникает в центральную нервную систему. Исключение составляют вещества, для которых существуют системы активного транспорта (например, путём активного транспорта через гематоэнцефалический барьер проникает противопаркинсонический препарат леводопа).

В некоторых областях головного мозга гематоэнцефалический барьер мало выражен, и в этих участках возможно прохождение в центральную нервную систему гидрофильных полярных веществ. Так, в area postrema продолговатого мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Липофильные неполярные вещества легко проникают в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер путём пассивной диффузии.

Большинство лекарственных веществ назначают внутрь. При этом вещество может частично всасываться в желудке, но в основном всасывание происходит в тонком кишечнике, так как всасывающая поверхность тонкого кишечника (включая поверхность ресничек эпителия) около 200 м².

В эпителии желудочно-кишечного тракта межклеточные промежутки малы. Поэтому гидрофильные полярные вещества в целом плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Так, гидрофильное полярное соединение – неостигмин (прозерин) – под кожу назначают в дозе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при назначении внутрь требуется доза 0,015 г.

Гидрофильные полярные вещества, которые имеют большие размеры молекул (например, тубокурарин), практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Исключение составляют вещества, которые всасываются путём активного транспорта, облегчённой диффузии или пиноцитоза.

Липофильные неполярные вещества легко всасываются в желудочно-кишечном тракте путём пассивной диффузии.