Особенности иммунной системы

АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

Иммунитет – это система защиты организма от всего генетически чужеродного материала (микроорганизмы, трансплантат, генетически изменившиеся собственные клетки, включая раковые или отжившие свой срок). Термин «иммунитет», от которого произошло название науки иммунологии, означает «освобождение от обязанностей» (например, от уплаты налогов) или юридическую неприкосновенность личности. Таким образом, основной биологической функцией иммунитета является иммунологический контроль над антигенным постоянством многоклеточных систем организма, иными словами, «очищение» организма от чужеродных веществ и поддержание антигенного гомеостаза. Эту функцию выполняет иммунокомпетентная система (ИКС), которая осуществляет распознавание, уничтожение и элиминацию чужеродных белков – антигенов, а также запоминание, обеспечивающее ускоренную реакцию на повторное воздействие тех же агентов.

Прежде чем нейтрализовать, уничтожить, элиминировать из организма носителей генетической чужеродности, ИКС обнаруживает и распознает их. Все клетки индивидуального организма имеют специальную маркировку – антигены тканевой совместимости, благодаря которой они воспринимаются иммунной системой как «свои», а белки, не имеющие такой маркировки, воспринимаются как «чужие» и атакуются иммунной системой.

ИКС защищает многоклеточный организм от вторжения извне и от «внутренней измены» и, тем самым, сохраняет генетическое постоянство всех соматических клеток, составляющих конкретный организм. По Р.М. Петрову, «наследственность обеспечивает сохранение индивидуальности от поколения к поколению, иммунитет – на протяжении жизни каждого индивидуума».

Чужеродные вещества и клетки, оказавшиеся в организме и формирующие в нем специфический иммунный ответ, называются антигенами, иными словами, антигеном считается молекулярная субстанция, которая потенциально может взаимодействовать с распознающим рецептором определенного лимфоцита. Антигены (АГ) отличаются по химической структуре:

1. Это либо протеины и соединения, содержащие белок – высоко молекулярные протеины, гликопротеиды, нуклеопротеиды, липопротеиды, полисахариды и нуклеиновые кислоты.

2. Либо небелковые соединения гаптены (hapto – схватываю) – полисахариды, липиды, синтетические полимеры, неорганические соединения (бром, йод и другие вещества), лекарственные препараты. Сами гаптены не иммуногенны, однако, после взаимодействия с белками организма они приобретают способность вызывать иммунные реакции.

Антигены отличаются по происхождению: в этом отношении их можно классифицировать на эндогенные и экзогенные. Экзогенные АГ подразделяются на две группы:

1. Инфекционные,

2. Неинфекционные.

К инфекционным АГ относят белковые продукты инфекционно-паразитарного генеза (вирусы, бактерии, риккетсии и т.п., а также их токсины).

К неинфекционным относят АГ, содержащиеся в ядах насекомых и пресмыкающихся, пищевых, пылевых, лекарственных веществах, пыльце растений, искусственных полимерах, трансплантате и т.п.

Эндогенные АГ – аутоантигены также подразделяются на два класса: (1) инфекционные, и (2) неинфекционные.

К инфекционным эндоантигенам относят белковые компоненты сапрофитов миндалин, кишечника, ротовой полости, дыхательных путей и т.д., к неинфекционным – те, которые образуются в организме при повреждении структуры собственных белков в результате действии на них эндогенных и экзогенных факторов – физических, химических, биологических, в ходе мутации клеток, выработке аномальных белков (за сутки образуется до 10 млн. мутантных клеток). К этой категории принадлежат АГ опухолей.

Для формирования иммунного ответа ИКС использует крайне незначительное количество поступившего в организм АГ (менее 1 %). Остальная его часть подвергается быстрому распаду и элиминации.

Основными свойствами АГ считаются иммуногенность, специфичность и чужеродность. Иммуногенность определяется способностью усиливать иммунную реакцию и вызывать в организме состояние иммунологической памяти. К факторам, повышающим иммуногенность, относят (1) специфичность, (2) высокую молекулярную массу АГ, (3) химическую неоднородность АГ, (4) генетическую чужеродность, (5) презентацию АГ в достаточном количестве; (6) пути поступления АГ в организм (коими являются парентеральный, чрезкожный, трансплацентарный, через дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт). Специфичность антигена определяется качеством и количеством небольших молекулярных групп, обладающих химической индивидуальностью. Их называют антигенными детерминантами, или эпитопами. Так, у белковых АГ эпитопов более двух, например, в молекуле яичного белка их 5, в ТТГ – более 40, а дифтеритийном токсине – более 80. Именно эпитопы распознаются специфическими рецепторами лимфоцитов. У неполных АГ – гаптенов допускается наличие одного эпитопа или даже их полное отсутствие. Однако, как уже указывалось, после взаимодействия с белками организма они становятся иммуногенными и выступают как аутоантигены.

Для обеспечения иммунного ответа на АГ, помимо присутствия в его молекуле эпитопов, необходимы дополнительные свойства, обеспечивающие иммуногенность его молекулы (гибкость и стабильность его структуры, определенные особенности метаболизма и т.п.).

Каждый лимфоцит несет на своей поверхности рецепторы, предназначенные для распознавания определенного АГ (антигенраспознающие рецепторы), в составе которых присутствуют важнейшие распознающие молекулы – иммуноглобулины. В клетках В-лимфоцитов они встроены в цитоплазматические мембраны, а в жидкостях организма они циркулируют в свободно растворимой форме. В первом случае они выступают как антигенраспознающие рецепторы В-клеток, во втором – они выполняют функцию антител. Антитела секретируются плазматическими клетками, которые образуются в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, иммуноглобулины – рецепторы и антитела – способны связываться и, следовательно, распознавать АГ как в растворимом состоянии, так и форме фиксированных на мембране молекулярных субстанций.

Распознавание антигена Т-лимфоцитами обеспечивается присутствующими на их цитоплазматической мембране рецепторов, в составе которых имеются димеры (αβ или γδ), по своей структуре родственные, но не идентичные иммуноглобулинам. Они распознают не свободный АГ, а его пептидные фрагменты, встроенные и аутологичные молекулы главного комплекса гистосовместимомти (ГКГС, или MHC – Mayor hystocompatibility complex). Пептидные фрагменты могут формироваться при расщеплении внутриклеточных АГ или при поглощении клеткой экзогенных молекул. В первом случае их фрагменты встраиваются в молекулы MCH первого класса, во втором – в молекулы MCH второго класса. MCH первого класса содержатся на поверхности всех ядросодержащих клеток, а MCH второго класса – только на клетках, специализирующихся на «презентации», т.е. представления антигена Т-лимфоцитам. Такие клетки называют антигенпрезентирующими ик ним относят клетки Лангерганса, В-лимфоциты, макрофаги, фолликулярные дендритные клетки зародышевых центров лимфатических узлов, интердигитирующие клетки тимуса.

Для распознавания комплексов молекулы MHC-АГ необходимо участие вспомогательных молекул – так называемые ко-рецепторы CD4 и CD8 (молекулы, фиксированные на мембране клеток иммунной системы, обычно обозначают в соответствии с международной классификацией символами CD с соответствующим номером. Эти молекулы выявляются с помощью моноклональных антител, объединенных в группы, или кластеры; CD – это сокращение слов «cluster designation»). CD8 обладают сродством к молекулам MHC-I и участвует в распознавании пептидов, находящихся в составе этих молекул; CD4 обладают сродством к молекулам MHC-II и облегчает распознавание связанных с ним пептидов. Зрелые Т-лимфоциты экспрессируют лишь один тип ко-рецепторов. Т-клетки, несущие на своей поверхности CD8, выполняют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (ранее называемых киллерами), а CD4 клетки – функции клеток помощников (хепперов).

Иммунная реакция заключается в выработке иммунитета, т.е. либо специфических антител, или иммуноглобулинов (В-система), либо активированных лимфоцитов (Т-система) и взаимодействие их с антигеном при участии других факторов. Таким образом, ИКС – это совокупность лимфоидных органов, тканей и клеток, обеспечивающих биохимическую, структурную и функциональную индивидуальность организма путем элиминации из него носителей генетически чужеродной информации.

Т- и В-лимфоциты вступают во взаимодействие с антигеном, после чего возникают определенные изменения, протекающие в несколько стадий: распознавание АГ, активация определенных классов лимфоцитов, пролиферация лимфоцитов, дифференцировка определенных клеток системы в эффекторные клетки, синтез и выделение эффекторной клеткой биологически активных веществ, элиминация АГ из организма с участием секреторных продуктов лимфоцитов.

Иммунный ответ осуществляется иммунокомпетентными клетками и продуктами их жизнедеятельности. Родоначальницей всех иммунокомпетентных клеток считают стволовую полипотентную кроветворную клетку костного мозга. Стволовые клетки дифференцируются (созревают) и специализируются в центральных и периферических органах иммунной системы.

К центральным органам иммунной системы у человека относятся тимус и костный мозг, к периферическим – селезенка, лимфоузлы, лимфоидная ткань кишечника, миндалин, совокупность лимфоцитов и макрофагов крови и лимфы. В центральных органах образование зрелых T- и B-лимфоцитов идет раздельно. К характерным особенностям центральных органов относят и их эндокринную функцию. Ведущей характеристикой периферических органов является возможность осуществления в них взаимодействия иммунокомпетентных клеток, включая T- и B-лимфоциты, с АГ и последующей его элиминации. Если в элиминации АГ ведущую роль играют секреторные продукты B-клеток – антитела, то говорят о гуморальной форме иммунного ответа. Если же элиминация АГ осуществляется с непосредственным участием T-лимфоцитов, то это – клеточная форма иммунного ответа.

Клеточный иммунный ответ включает преимущественно противоопухолевую и антивирусную защиту, а также реакцию отторжения трансплантата. Гуморальный иммунный ответ обеспечивает главным образом антибактериальную защиту и нейтрализацию токсинов.

Созревание и функционирование иммунокомпетентных клеток Т- и В-систем иммунитета регулируется гормонами центральных органов иммунитета. Тимус (вилочковая железа) достигает своего наивысшего развития у плода. Во время внутриутробного развития тимус не только осуществляет защиту развивающегося организма от клеток-мутантов, но главным образом формирует индивидуальность будущего человека, контролирует способность лимфоцитов распознавать собственные белки и уничтожать те клетки, которые могут вырабатывать антитела к своим собственным белкам (антигенам). Отсутствие или неполноценность вилочковой железы приводит не только к снижению защитной функции иммунной системы, но и к серьезным нарушениям роста и развития организма в целом.

Будучи одним из центральных органов иммунной системы, тимус секретирует многочисленные гормоны и биологически активные вещества – тимозин, тимопоэтин, убиктивин, тимусный гормональный фактор, тимостерин, тимарин, Т-активин. С их помощью Т-клетки способны реагировать на действие митогенов, обеспечивать реакцию организма на аллоантигены, отвечать за отбор и распознавание «своего» и «чужого», осуществлять активацию иммунной системы и угнетать клетки, которые могут отвечать на свои антигены (гистосовместимости). В настоящее время эти гормоны в виде лекарственных препаратов широко используются для стимуляции иммунной системы при ее нарушениях.

Гуморальные факторы тимуса выделяются и в отсутствии активного антигенного стимула. Тимусные факторы определяют не только состояние иммунокомпетентных клеток, но и могут прямо или опосредованно через гипофиз влиять на секрецию других эндокринных желез

Кооперация иммунокомпетентных клеток, а также вовлечение в иммунный ответ лейкоцитов (микрофагов) и моноцитов (макрофагов) осуществляется биологически активными веществами. Они продуцируются самими иммунокомпетентными клетками и называются медиаторами (посредниками) иммунного ответа, или цитокинами. На сегодня известно несколько десятков субстанций, выполняющих медиаторную роль. Некоторые из них, например, интерферон, используются в качестве лекарственных средств.

Продолжительность и сила иммунных реакций находятся под контролем специальных генов иммунного ответа – иммунных генов. В частности, гены иммунного ответа контролируют синтез антител и медиаторов иммунокомпетентных клеток Т-системы иммунитета (хелперных, усиливающих иммунный ответ, и супрессорных, подавляющих его). Включение иммунных механизмов защиты начинается с момента проникновения антигена в организм.

Каков бы ни был механизм образования АГ, он может проявить свою генетическую чужеродность только при одном условии: если АГ окажется на поверхности так называемой «антигенпрезентирующей клетки» (АПК) и присоединится к особому участку ее мембраны – продукту главного комплекса гистосовместимости (HLA), который, по сути, представляет собой «генетическую метку» каждого организма. До последнего времени считалось, что функцию «антиген презентирующих» клеток выполняют макрофаги. Это свойство макрофагов известно достаточно давно. Одной из эволюционно закрепленных за ними функций является поглощение избытка антигена. Макрофаги относятся к неспецифическим факторам защиты, но в процессе эволюции они приобрели дополнительные свойства – участвовать в специфических иммунных реакциях посредством кооперативного взаимодействия с Т- и В-лимфоцитами.

Последними исследованиями показано, что к АПК относят довольно большое число клеток. Помимо моноцитов (макрофагов крови) и тканевых макрофагов (гистиоцитов, клеток Купфера печени, мезангиальных клеток почек, альвеолярных и эндотелиальных макрофагов, макрофагов селезенки и лимфатических узлов, остеокластов, клеток микроглии) функцию презентации антигена выполняют клетки Лангерганса кожи, особые клетки лимфы, стромы лимфатических узлов, дендритические клетки тимуса, селезенки, печени, легких и, возможно, некоторые другие.

Все клетки организма человека имеют на своей поверхности особые гликопротеидные структуры, обозначаемые как продукты комплекса гистосовместимости и несущие на себе молекулы I и II класса HLA. При этом молекулы I класса HLA (HLA- A, B, C) включены в структуры цитоплазматических мембран всех ядерных клеток организма, а молекулы II класса (HLA-D) – только перечисленных выше клеток, отнесенных к категории АПК. После обработки антигена и выявления его детерминантных групп в виде фрагментов пептида оба класса молекул HLA взаимодействуют с антигенными детерминантами, в результате чего образуются два соответствующих комплекса: комплекс I класса для презентации T-цитотоксическим лимфоцитам и комплекс II класса для презентации T-хелперам. Последующая реакция предъявления Т-лимфоцитам информации о природе и характере антигена, входящего в состав одного из образованных комплексов, осуществляется по месту локализации специфических рецепторов Т-лимфоцитов (СРТ).

В процессе предъявления антигена антигенпрезентирующей клеткой T-лимфоцитам, последующего его опознания специфическими рецепторами и активации T-лимфоцитов принимают участие многочисленные цитокины и сигнальные (адгезивные) молекулы АПК и самих T-лимфоцитов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, факторы некроза опухоли-a и -b, g-интерферон, CD4⁺, CD8, CD80, CD86 и другие). Так, наиболее значимыми среди них для Т-лимфоцитов являются сигнальные молекулы CD80 и CD86, которые рассматриваются как лиганды для молекул CD28 Т-хелперов. Активация Т-лимфоцитов через CD28 Т-хелпера и молекулы CD40 АПК с молекулой CD154 на поверхности Т-хелпера усиливает и пролонгирует синтез ими ИЛ-2 и других цитокинов. Благодаря CD4 и CD8 распознается специфическая последовательность аминокислотных остатков антигена относительно таковой на молекулах II и I класса MCH, соответственно. Еще одной важной молекулой, локализованной на Т-лимфоците и стимулирующей его, является CD2; активирующим эффектом обладают интерлейкины, особенно ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12. ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцируют экспрессию рецепторов для фактора роста Т-лимфоцитов – ИЛ-2, а ИЛ-12 активирует Т-лимфоциты через продукцию g-интерферона.

На следующем этапе кооперации осуществляется взаимодействие Т-лимфоцитов с В-клетками, в ходе которого В-лимфоцит распознает АГ на поверхности АПК и получает стимулирующие сигналы от особых категорий T-лимфоцитов и макрофагов для последующих деления и дифференцировки. В этих реакциях принимают участие большое число адгезивных молекул. Среди многих других наиболее важным сигналом для В-лимфоцитов является CD40.

Во время взаимодействия В- и Т-лимфоцитов последние синтезируют хорошо изученные цитокины, которые оказывают мощное возбуждающее действие на В-клетки: ИЛ-2 (стимулирующий пролиферацию В- и Т-лимфоцитов), ИЛ-4 (действующий аналогичным образом на раннюю стадию пролиферации В-лимфоцитов), ИЛ-6 (активирующий дифференцировку В-лимфоцитов), ФНО-a и ФНО-b, а также другие пока еще не известные сигнальные молекулы. В результате взаимодействия Т- и В-лимфоцитов при обязательном участии цитокинов и других адгезивных молекул последние превращаются в плазматические клетки, или клетки, синтезирующие антитела (иммуноглобулины).

Для формирования Т-цитотоксических лимфоцитов необходимы те же этапы кооперации, однако, на одном из них, когда происходит презентация антигена АПК, в образовании комплекса с антигеном требуется участие молекул первого класса MCH. На другом этапе формирования цитотоксичности, которое осуществляется на поверхности специфического рецептора Т-лимфоцита, необходимо взаимодействие CD8 с выше указанным комплексом антиген-молекула первого класса MCH. Как и в случае презентации антигена Т-хелперам, для полного созревания и развития цитотоксической активности Т-лимфоцитов необходимо участие интерлейкинов (ИЛ-2) и других цитокинов.

Активация лимфоцитов является результатом передачи сигнала от антигенспецифического рецептора и дополнительных рецепторов (ко-рецепторов) к регуляторным участкам генов, индукция которых необходима для проявления функций лимфоцитов. Сигнал передается путем последовательной активации ферментов-киназ, с участие которых происходит формирование активных форм транскрипционных факторов, способных индуцировать активность соответствующих генов. У лимфоцитов это, прежде всего, гены ростовых факторов и их рецепторов. Активация создает предпосылки для пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Важность пролиферации обусловлена исходной малочисленностью клеток в тех клонах, которые вовлекаются в иммунный ответ.

Для достижения эффективного иммунного ответа численность клеток должна существенно увеличиться. Это достигается путем действия на активированные клетки цитокинов, обладающих активностью факторов роста. Для Т-лимфоцитов – это преимущественно ИЛ-2, для В-лимфоцитов – ИЛ-4.

Дифференцировка Т-хелперов происходит при участии контактных стимулов со стороны АПК, а также действия цитокинов. Так, ИЛ-2, γ-интерферон обеспечивают дифференцировку CD4⁺– клеток в хелперы первого типа (Th1), ИЛ-4 – в хелперы второго типа (Th2). Th1- и Th2-клетки секретируют различные наборы цитокинов: для Th1 – это ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, γ-интерферон, лимфотоксин, гранулоцитарно-моноцитарный колониенстимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и др.; для Th2 – ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, ГМ-КСФ и др. Th1-лимфоциты направляют развитие иммунного ответа в сторону реакций клеточного типа, Th2 – в сторону гуморального типа. Между Th1- и Th2-клетками существуют отношения антагонизма.

Основой гуморального иммунного ответа служит реакция В-лимфоцитов на связывание свободного антигена и костимуляцию со стороны Th2-хелперов. Взаимодействие В-лимфоцитов и T-хелперов является двусторонним: В-лимфоциты выполняют роль АПК и в то же время получают от них костимулирующий сигнал, запускаемый через молекулу CD40. Он обеспечивает выживаемость активированных В-лимфоцитов, переключение изотипов иммуноглобулинов в последовательности от Ig M, Ig G, Ig E, Ig A и обеспечивает непрерывное повышение сродства (аффинитет) рецепторов к антителу. Эти процессы завершаются дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки, которые секретируют антитела.

Параллельно формированию эффекторных механизмов в процессе иммунного ответа образуются клетки памяти. Это – долгоживущие лимфоциты Т- и В-классов, которые непосредственно участвуют в первичном иммунном ответе, но обеспечивают ускоренное развитие более интенсивной и генерализованной реакции на повторное поступление того же антигена – вторичного иммунного ответа.

Последующее развитие иммунного ответа зависит также от вида антигена. На молекулярные антигены (белки, полисахариды, бактерии, паразиты и т.д.) включается преимущественно система гуморального иммунитета. На клеточные антигены (мутантные, опухолевые клетки, клетки, измененные внешними воздействиями, а также на трансплантат) – клеточного иммунитета.

Т-субсистема представлена различными субпопуляциями Т-лимфоцитов. Их пролиферация и созревание происходит в вилочковой железе (тимусе) под влиянием ее гормонов. Отсюда их название: тимусзависимые лимфоциты.

Контакт Т-системы с антигеном приводит к бласттрансформации и дифференцировке Т-клеток в зрелые долгоживущие лимфоциты различных субпопуляций, включая клетки памяти и эффекторные клетки, так называемые активированные лимфоциты. В периферической крови на долю Т-лимфоцитов приходится 55-60% всех лимфоцитарных клеток.

Упрощенно среди множества разновидностей Т-лимфоцитов выделяются три основных типа клеток: Т-хелперы (Th), Т-цитотоксические лимфоциты (Tc) и Т-супрессоры (Ts). Эти клетки выполняют в организме разные функции и отличаются друг от друга набором поверхностных рецепторов.

Tc – эффекторные цитотоксические лимфоциты (ранее их называли клетками-убийцами) с помощью своих цитокинов уничтожают генетически чужеродные клетки. Они обеспечивают лизис клеток-мишеней, отторжение трансплантата, играют ключевую роль в механизмах противоопухолевого и противовирусного иммунитета.

Th – клетки-помощники стимулируют посредством хелперных медиаторов выработку антител (T-хелперы II типа – Th₂) и образование антиген-чувствительных T-лимфоцитов (T-хелперы I типа - Th₁). Последние (Th₁) могут принимать участие в реакциях клеточного иммунного ответа.

Ts - подавляют активность Th, Tc и В-клеток. Считают, что этот эффект Ts лимфоцитов обеспечивается активацией простагландинов E-класса в клетках мишенях с последующим увеличением уровня циклического аденозинмонофосфата, который, в свою очередь, угнетает пролиферацию В-клеток. Все вышеописанные реакции развиваются после того, как Ts-лимфоцит вступает во взаимодействие с антигеном на поверхности другого лимфоцита и выделяет особый супрессорный фактор.

В патогенезе аллергических заболеваний недостаточности функций Ts придается решающее значение. В иммунном ответе Т-супрессоры активируются по принципу обратной связи, и нарушение этого механизма повышает риск развития аутоиммунных заболеваний. Кроме того, активация Ts в организме часто приводит к возникновению злокачественных опухолей, т.к. известно, что T-лимфоциты супрессоры подавляют активность естественного противоопухолевого иммунитета. В конечном счете, совместная деятельность различных популяций T-лимфоцитов определяет направленность, силу и продолжительность иммунного ответа.

В-система представлена различными клонами В-лимфоцитов. Среди зрелых лимфоцитов доля В-клеток составляет примерно 30% от общего числа лимфоцитов. Контакт с антигеном при участии в этом процессе макрофагов и Th2-клеток сопровождается бласттрансформацией В-лимфоцитов с последующей дифференцировкой в клетки памяти или сразу в плазматические клетки. Последние вырабатывают специфические иммуноглобулины, или антитела. У человека выделяют пять классов иммуноглобулинов, или антител: A, E, G, M и D. Иммуноглобулины вступают с антигеном в специфическое взаимодействие и образуют иммунный комплекс «анти­ген-антитело».

Основная масса синтезируемых плазматическими клетками иммуноглобулинов принадлежит к классу Ig G. Они содержатся в крови в количестве 12-15 г/ л, что составляют 70-75 % всего объема антител и рассматриваются в качестве главного фактора гуморального иммунитета, защищающего организм от большинства возбудителей. Ig G-класса способен активировать комплемент, принимает активное участие в реакциях фагоцитоза, нейтрализует токсины. Таким образом, именно эти антитела несут основную нагрузку в борьбе против инфекционных начал. Именно Ig G-класса обеспечивают так называемый вторичный иммунный ответ, так как накапливаются в организме позднее, чем другие классы иммуноглобулинов, в частности Ig M-класса.

Выявлена роль Ig G в развитии местных проявлений общей аллергизации организма – феномена Артюса, цитотоксических и анафилактоидных реакций. Это происходит в тех случаях, когда нарушается механизм формирования иммунных комплексов (антиген-антитело) с участием данного класса иммуноглобулинов. В подобных случаях антитела G- класса играют важную, порой существеннейшую роль в развитии болезней гиперчувствительности. Молекулярная масса мономеров Ig G составляет 150 тыс. дальтон. Это подвижные молекулы. Только они могут проникать через плацентарный барьер и обеспечивать защиту ребенка от инфекционных заболеваний, которыми болела мать.

Иммуноглобулины класса М – это крупные глобулы, молекулярная масса около 1 млн. дальтон. Ig М появляется исключительно в кровяном русле, и его максимальное действие обнаруживается при преодолении заражения бактериями и сепсиса. Они взаимодействуют с АГ, образуя иммунные комплексы, которые легко фагоцитируются макрофагами и микрофагами. Таким образом, элиминация АГ осуществляется через фагоцитарную реакцию.

Ig М – низкоспецифические антитела, которые вырабатываются первыми в ответ на антиген. Они образуют непрочную связь с антигеном и мобилизуют плазмоциты на продукцию высокоспецифичных антител (Ig G и Ig А). Смена синтеза Ig М на Ig А и Ig G происходит под влиянием лимфокинов (медиаторов), секретируемых Т-хелперами. Ig М находятся в сыворотке крови в количестве 1,4-2,0 г/л и называются сывороточными антителами. Они прочно связывают антиген и являются самыми распространенными антителами против антигенной угрозы, их называют антителами первичного иммунного ответа.

Иммуноглобулины D-класса не относятся к секреторным продуктам B-лимфоцитов. Они выполняют функцию антиген распознающих структур на поверхности этих клеток. По этой причине их содержание в сыворотке крови крайне низкое – 0,01 %.

Ig А секретируются слизистыми оболочками носа, дыхательных путей, кишечника и урогенитальной системы. Они называются секреторными антителами и играют роль «первой линии обороны» в местах внедрения антигена. Вступая в реакцию с антигеном, они нейтрали­зуют его еще до того, как тот проникает во внутреннюю среду организма. У млекопитающих они передаются от матери к ребенку через грудное молоко.

Ig А-класса в сыворотке крови человека содержится в концентрации 2,1-3,5 г/л. (10-15 % от массы иммуноглобулинов крови). Секреторный Ig А – это постоянный компонент слизисто-серозных секретов – мокроты, слезной жидкости, выделений желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Биологическая роль этого компонента заключается в том, что он повышает устойчивость молекулы антитела к действию протеолитических ферментов. Плазматические клетки, выделяющие Ig А, располагаются преимущественно в подслизистых тканях, на поверхности дыхательных путей, поэтому его считают защитным иммунологическим барьером. Изменение секреции Ig А связывают с возникновением аллергических ринитов, бронхитов, циститов, с расстройствами функций желудочно-кишечного тракта.

Последний из открытых классов иммуноглобулинов – Ig Е был описан японскими исследователями в 1966 г. Он был впервые выделен из сыворотки больного аллергией. В сыворотке человека его концентрация чрезвычайно мала – до 700 нг/л. Тем не менее, роль этого белка в организме очень велика. Он обладает свойствами реагинов.

Ig Е (реагины) синтезируются преимущественно в лимфоидной ткани слизистых оболочек и лимфатических узлов кишечника и бронхов. Они обладают высокой гомоцитотропностью (сродством к клеткам собственного организма) и поэтому могут выступать в качестве соучастника аллергических реакций.

Его количество в крови людей, страдающих аллергическими заболеваниями, значительно выше нормы, хотя описаны вполне здоровые индивидуумы, у которых содержание реагинов повышено. Отмечено, что дети, у которых в течение первого года жизни наблюдали увеличение концентрации Ig Е выше возрастной нормы, в дальнейшем чаще сенсибилизируются пищевыми или пыльцевыми антигенами.

Ig Е обычно относят к антителам с выраженными цитотропными свойствами. После их выработки они сразу фиксируются они на поверхности тучных клеток, базофилов, прочих гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов и других известных клеток, в частности клеток кожи.

При взаимодействии реагинов с антигенами на поверхности клеток запускается каскад внутриклеточных процессов и высвобождается меда торы гиперчувствительности немедленного типа – гистамин, брадикинин, гепарин, а также другие биологически активные вещества, вызывающие местное расширение сосудов и сокращение гладкой мускулатуры. Ig Е выполняет важную роль, связывая экзогенные антигены, проходящие через слизистые оболочки желудочно-кишечного и респираторного трактов и кожу. При этом в организме существует механизм удаления избытка БАВ из кровотока путем депонирования их эозинофилами. При избыточной продукции Ig Е к одному или нескольким антигенам развивается аллергия.

За последнее время существенно расширились представления о механизмах наследственной предрасположенности к развитию аллергии. Показано, что у людей высокий уровень Ig Е наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Доминантный аллель контролирует низкий уровень Ig Е антител. Таким образом, уровень общего Ig Е может являться одним из определяющих факторов аллергии.

Показано, что при ослаблении супрессорной функции Т-клеток в ответ на аллерген возникает гиперстимуляция синтеза антител типа Ig Е. Исследованиями отечественных авторов установлено, что при профилактической вакцинации детей (в частности, коклюшной вакциной) снижается активность Ts, в результате чего усиливается синтез Ig Е, что приводит к развитию аллергических состояний.

Таким образом, действие иммуноглобулинов на антигены проявляется в следующих вариантах:

1. Агглютинация (склеивание) и иммунный лизис – растворение бактериальных антигенов. Такие иммуноглобулины называются агглютининами и бактериолизинами. Реакции иммунного лизиса происходят при участии комплемента – составной части кровяной сыворотки.

2. Цитотоксическое действие антител (цитотоксинов) – лишение клеток жизнедеятельности. Эта реакция так же протекает при участии компонентов комплемента.

3. Нейтрализация токсинов антителами (антитоксинами).

4. Опсонизация – усиление антителами (опсонинами) фагоцитарной активности микро- и макрофагов.

Взаимодействие и «сетевая» регуляция клеток иммунной системы обусловливают необычайную силу иммунного ответа. Так, например, при экзогенной антигенной стимуляции В-лимфоциты трансформируются в плазмоциты и сразу же начинают продуцировать низко специфичные Ig М. Через некоторое время под влиянием медиаторов Тs плазмоциты переключают синтез Ig M на высокоспецифичные к данному антигену Ig G, а затем Ig А. Одновременно Ts стимулируют образование клона Т-лимфоцитов, в которых формируется иммунная память на данный антиген. Таким образом обеспечивается активный иммунитет.

Th стимулируют положительный хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов (микрофагов) к месту расположения антигена, что является важным механизмом в обезвреживании бактерий.

Эндогенная антигенная стимуляция вовлекает в иммунный ответ Tc. В результате кооперации антигенпрезентирующей клетки, Th и Tc, последний приобретает свойства размножаться, создавая популяцию антиген-чувствительных Tc-клеток и целенаправленно уничтожать антигены. Помимо Tс-клеток цитотоксические эффекты осуществляются NK-лимфоцитами (натуральными киллерами), которые уничтожают клеточные антигены (клетки-мишени) без предварительной кооперации.

Полноценный иммунный ответ редко осуществляется без взаимодействия его клеточного и гуморального вариантов. Так, Tc становятся антиген-чувствительными, когда связываются со специфическими иммуноглобулинами, комплементарными антигенами клеток-мишеней. Макрофаги, опсонизированные иммуноглобулинами, приобретают способность направленно атаковать клетки-мишени и растворять их.

Нарушение функционирования ИКС сопровождается развитием разнообразных иммунопатологических состояний. В настоящее время все нарушения иммунологической реактивности могут быть представлены следующим образом (Схема 1):