Клиническая фармакология прямых антикоагулянтов

Антикоагулянты прямого действия — антитромботические препараты, не­посредственно влияющие на активность циркулирующих в крови факторов свертывания.

Общим свойством применяемых в настоящее время прямых антикоагулян­тов является их способность тормозить ферментную активность тромбина (или фактора На), который играет ключевую роль в тромбообразовании. По основ­ному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.

Гепарин — естественный прямой антикоагулянт, состоящий из цепей суль-фатированных гликозаминогликанов различной длины и молекулярной мас­сы. От длины цепей зависят биологические эффекты гепарина. Различают сле­дующие группы этих цепей:

• фракции, состоящие из ди- и тетрасахаридов, которые лишены сродства к антитромбину III и поэтому не оказывают антикоагулянтного действия, но влияют на некоторые другие процессы;

• фракции с молекулярной массой 1700—5400 Д, в комплексе с антитром­бином III активно инактивируют фактор Ха и в более слабой степени — тром­бин, что сближает эти фракции с низкомолекулярными гепаринами;

• крупномолекулярные фракции (молекулярная масса от 5400 до 24 000 Д), в комплексе с антитромбином III оказывающие преимущественно антитром-биновое и антикоагулянтное действие, но значительно слабее ингибирующие фактор Ха. В большинстве препаратов средне- и крупномолекулярные фрак­ции преобладают, поэтому препараты оказывают преимущественно анти-Ха и антикоагулянтное действие. Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками во всех тканях организма, его наибольшая концентрация наблюдается в легких и печени. Для клинического применения гепарин получают из слизистых оболочек свиньи и легких крупного рогатого скота. Наиболее широко используют натриевую и кальциевую (калышпарин, гепарибене) соли гепарина. Кальциевые соли гепа­рина вводят только подкожно. В связи с тем, что препараты гепарина различа­ются по происхождению и степени очистки, их дозы выражают не в милли­граммах, а в международных единицах (ME).

Гепарин применяют местно в виде мази, геля, которые 2—3 раза в сутки наносят тонким слоем на поврежденные участки (тромбофлебит поверхност­ных вен, постинъекционные флебиты, тромбоз геморроидальных вен) и по возможности осторожно втирают.

Фармакодинамика. Гепарин связывается с антитромбином III и образует комплекс, который в первую очередь инактивирует тромбин (фактор Па). Препарат подавляет также Ха, IXa, Vila и другие факторы свертывания крови. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуля­ции (подавляется переход фибриногена в фибрин и увеличивается активиро­ванное частичное тромбопластиновое время).

Фармакокинетика. Гепарин практически не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, хорошо всасывается при подкожном введении. Не прони­кает через плаценту и в молоко. В значительной степени связывается с липопротеидами, меньше — с фибриногеном, глобулинами, незначительно - с альбуминами плазмы. Препарат метаболизируется в печени и почках до низко­молекулярных фрагментов. В неизмененном виде элиминируется почками лишь при внутривенном введении в больших дозах. Общий клиренс (0,5—2,0 мл/мин) и Т1/2(30—150 мин) зависят от дозы. Т1/2укорачивается у курильщиков, резко уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии и незначительно — при ве­нозных тромбозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выражен­ных нарушениях функции почек, печени.

Противопоказания. Внутреннее кровотечение, геморрагический диатез, ге­моррагический инсульт или хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге, органах мочеполовой системы в последние 2 мес, неконтро­лируемая артериальная гипертензия, тяжелая почечная или печеночная недо­статочность, варикозное расширение вен пищевода, подозрение на расслаива­ющую аневризму аорты или острый панкреатит, острый перикардит.

НЛР. Самое частое осложнение гепаринотерапии — кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких пределах и зави­сит от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Риск возникновения кровотечений повышен у пожилых лиц, больных с по­чечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами.

Значительно более серьезным осложнением становится отсроченная иммунная тромбоцитопения (на 6—12-й день) с более выраженным и стабильным снижением количества тромбоцитов, иногда осложняющимся геморрагиями и рикошетными тромбо­зами. Из других осложнений гепаринотерапии следует отметить остеопороз, аллергические реакции, повышение активности аминотрансфераз.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают путем деполимеризации обычного гепарина, в них преобладают фракции с молекулярной массой ме­нее 5400 Д и почти полностью отсутствуют крупномолекулярные компоненты (более 12 ООО Д), преобладающие в обычном гепарине.

НМГ вводят подкожно в область живота кнаружи от краев прямых мышц ниже пупка. Из подкожной клетчатки НМГ хорошо и быстро всасываются в кровь. Внутримышечное введение НМГ, как и обычного гепарина, противо­показано. Внутривенное введение НМГ вполне допустимо (натриевые соли), но применяется редко для получения немедленного антитромботического эф­фекта (например, при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда).

Дозы НМГ измеряют в ME анти-Ха. Единицы обычного гепарина и НМГ не соответствуют друг другу, их нельзя переводить одни в другие.

Противопоказания к назначению НМГ такие же, как у обычного гепарина.

Дальтепарин натрия (фрагмин, тедельпарин) имеет среднюю молекулярную массу 5700 Д, получается из нефракционированного свиного гепарина мето­дом деполимеризации азотной кислотой. Фрагмин можно применять не толь­ко подкожно, но и внутривенно благодаря дополнительной очистке.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 90%, Т1/2после под­кожной инъекции 3—4 ч, после внутривенного введения 2 ч. Выводится пре­имущественно почками.

Применяется при остром тромбозе глубоких вен или тромбоэмболии ле­гочной артерии.

Надропарин кальция (фраксипарин) - низкомолекулярный гепарин, полу­чаемый из нефракционированного гепарина методом деполимеризации. Мак­симальная концентрация достигается через 3 ч после введения препарата. 98% препарата присутствует в крови в биологически активной форме. Т1/23,5 ч при подкожном введении.

Эноксапарин натрия (клексан, ловенокс) — низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 Д), получаемый из стандартного гепарина методом деполимеризации.

При подкожном введении быстро и практически полностью поступает в кровь. Пик анти-Ха-активности в плазме крови достигается через 3—5 ч. Пре­парат в незначительной степени метаболизируется в печени с образованием малоактивных метаболитов. Т(/2около 4 ч. Анти-Ха-активность в плазме опре­деляется в течение 24 ч после однократной инъекции. Выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Назначают подкожно. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.

Применяется для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии.