Нежелательные лекарственные реакции

Действие лекарственных средств (ЛС), благодаря которому достигается фармакотерапевтический эффект, называют основным, или главным. Ему могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты, которые могут быть индифферентными (иногда даже полезными) или нежелательными, а в ряде случаев опас­ными. Характер сопутствующих эффектов следует оце­нивать в соответствии с конкретной клинической ситу­ацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при применении в ане­стезиологии для премедикации расценивается как же­лательный эффект, а при использовании в качестве спаз­молитика - как нежелательный эффект. Отдельные эффекты ЛС всегда нежелательны в любой клиничес­кой ситуации, например рвота при применении сердеч­ных гликозидов, ульцерогенный эффект глюкокортикостероидов, салицилатов и т.п.

Согласно определению ВОЗ, к нежелательным дей­ствиям ЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и не­желательную для организма, возникающую при его назна­чении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Считают, что побочные действия развиваются у 4—29% больных, применяющих различные ЛС. Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) зависит в первую очередь от:

· индивидуальных особенностей,

· пола, возраста больно­го,

· тяжести основного и сопутствующего заболеваний,

· особенностей фармакодинамики и фармакокинетики,

· дозы, длительности применения,

· путей введения ЛС,

· взаимодействия ЛС.

Побочное действие становится причиной обращения к врачу 2—3% больных. Наиболее частой причиной госпитализации таких, больных являются НЛР при приеме сердечных гликозидов, НПВС, глюкокортикостероидов, мочегон­ных, гипотензивных ЛС и непрямых антикоагулянтов

НЛР возникают у 10-20% больных, находящихся на лечении в стациона­ре, а примерно у 3-12% из них вследствие НЛР удлиняется срок госпитализа­ции. НЛР становятся причиной смерти приблизительно 0,3% больных в ста­ционарах. При внутривенном введении ЛС тяжелобольным этот показатель может превышать 1,5%. У больных в стационарах НЛР развиваются чаще все­го при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с НЛР, - же­лудочно-кишечные кровотечения и язвы желудка (при применении глюкокортикостероидов и НПВС), другие виды кровотечений (при использова­нии антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая анемия (назначение хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), пораже­ния печени (применение хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), пора­жения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов), снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции (препараты пенициллина, новокаин) и т.п.

Различают явные или очевидные НЛР с определенной клинической картиной (например, паркинсонизм при приеме аминазина, артериальная гипертензия при применении глюкокортикостероидов), а также редкие и непредсказуемые НЛР, которые развиваются редко, не всегда связаны с фармакологическим действием препарата и не описаны в литературе.

Одни ЛС при использовании в терапевтических дозах всегда вызывают НЛР (например, цитостатические средства), другие - только при индивидуально повышенной чувствительности.

По клинической тяжести НЛР подразделяют на:

• легкие, без необходимости отмены препарата или специального лече­ния. Такие НЛР часто исчезают с течением времени (головная боль при при­еме нитратов) или при снижении дозы препарата (гипотензия при приеме ингибиторов АПФ);

• умеренные, требующие отмены препарата и специального лечения (на­пример, крапивница);

• тяжелые, представляющие угрозу для жизни пациента или способные привести к инвалидности (например, анафилактический шок, атрофия зри­тельных нервов, кровотечение из язвы желудка);

• смертельные.

Нежелательные, но неизбежные сопутствующие фармакодинамические эффекты, даже неопасные, иногда ограничивают использование ЛС. Так, уси­ленная экскреция натрия под влиянием фуросемида полезна при лечении ар­териальной гипертензии, а возникающую при этом гипокалиемию можно ни­велировать назначением соответствующей диеты и корригирующей терапии препаратами калия.

НЛР цитостатиков носят системный характер, что проявляется поражени­ем многих тканей организма. Вместе с тем цитотоксические НЛР могут быть избирательными (например, поражение слухового или вестибулярного аппа­рата аминогликозидными антибиотиками, развитие катаракты при длительном лечении хингамином, гепатотоксическое действие моноацетилгидразина — про­дукта биотрансформации изониазида и др.).

НЛР антибактериальных средств могут быть обусловлены интоксикацией вследствие массовой гибели бактерий — возбудителей инфекции (реакция Яриша при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина). Кроме того, к НЛР антибактериальных ЛС относятся дисбактериоз, суперинфекция и нарушение витаминного баланса, возникающего при лечении антибиотиками широкого спектра действия.

Многие НЛР проявляются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старчес­кого возраста в связи с возрастными особенностями организма, а также у боль­ных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и экскреции ЛС. Так, у детей первых лет жизни и лиц старческого возраста несовершенны физиологические механизмы элиминации ЛС, снижено их связывание с белка­ми плазмы, может быть изменена чувствительность биохимических систем эффекторных органов. Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на лекарства может быть обусловлена беременностью, состоянием гипотрофии, гипоальбуминемии.

При заболеваниях печени чаще наблюдают НЛР при приеме препаратов, метаболизирующихся в печени (дифенин, лидокаин, пропранолол, бутадиен, морфин, барбитураты, антикоагулянты, назначаемые внутрь, многие диуретики, алкалоиды спорыньи и др.). Кроме того, при заболеваниях печени повы­шается чувствительность ЦНС к угнетающим эффектам морфина, аминазина, ингибиторов МАО.

Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику ле­карств, для которых почечная экскреция является основным путем элимина­ции. К таким средствам относятся дигоксин, производные нитрофурана, анти­биотики аминогликозидного строения, этакриновая кислота, фуросемид, цефалоспорины и др. У больных с патологией почек возможны повышение концентрации таких препаратов в крови и усиление их основного и нежелатель­ного действия. При уремии повышается чувствительность ЦНС к действию бар­битуратов и наркотических анальгетиков, возрастает возбудимость миокарда.

Индивидуальная, неадекватная дозе и качественно неожиданная реакция на ЛС может быть обусловлена генетически. Установлено, что скорость метабо­лизма ЛС, а также качественный и количественный состав отдельных метабо­литов даже у здоровых людей подвержены значительным колебаниям. Замедле­ние метаболизма ЛС может быть причиной интоксикации при их длительном применении, особенно если по мере повышения концентрации препаратов в крови еще больше снижается интенсивность их метаболизма.

Индивидуально повышенная чувствительность к ЛС может быть следствием аллергии на лекарства или продукты их биотрансформации.

Особым видом НЛР является лекарственная зависимость. Известно разви­тие зависимости при приеме психостимуляторов, наркотических анальгети­ков, барбитуратов и других средств с психотропными свойствами. Лекарственная зависимость приводит к эмоциональным расстройствам, изменяет социальную адекватность пациентов и сопровождается органными поражениями и нару­шениями хромосомного аппарата. Практически важно, что потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при применении психотропных средств, но и при лече­нии холиноблокаторами, ненаркотическими анальгетиками (парацетамол, фенацетин и др.).

Влияние некоторых ЛС на генетический аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема недостаточно изучена, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС (андрогены, хло­роформ, глюкокортикостероиды, цитостатики, адреналин, эстрогены, нитри­ты, нитрофураны, витамины и др.).

Тератогенные и эмбриотоксические влияния лекарств на человека наиме­нее изучены. Большинство ЛС следует назначать при беременности (особенно в ее ранние сроки) только по строгим показаниям.

Частота НЛР возрастает по мере увеличения числа одновременно назнача­емых средств. Патогенез НЛР, возникающих при комбинированном исполь­зовании ЛС, способных взаимодействовать друг с другом в организме, весьма сложен. Прежде всего ЛС могут изменять концентрацию друг друга в плазме вследствие фармакокинетического взаимодействия на этапах всасывания, рас­пределения, метаболизма и экскреции. Они могут взаимодействовать по фар-макодинамическому принципу, вызывая изменения реактивности или чувстви­тельности тканей эффекторного органа. Иногда при одновременном включении нескольких механизмов взаимодействия возникает качественно новая реак­ция. Например, действие антикоагулянтов может быть потенцировано сред­ствами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов, - салицилатами, дипиридамолом и др., кроме того, салицилаты усиливают гипопротромбинемический эффект антикоагулянтов, раздражают слизистую оболочку желудка и могут спровоцировать желудочное кровотечение. Бутадион вытесняет производные кумарина из связи с белками плазмы, усиливая этим их антикоагулянтный эффект, и одновременно вызывает изъязвление слизистой оболочки желудка, в связи с чем риск желудочных кровотечений повышается.

Синдром отмены возникает, как правило, при внезапном прекращении при­ема ЛС. Например, внезапная отмена клофелина может привести к гиперто­ническому кризу, хинидина - к тяжелым аритмиям, антиангинальных препа­ратов - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболии.

Лекарственная устойчивость нередко встречается во врачебной практике, хотя иногда трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чув­ствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР лишь тогда, когда отсутствие эффекта ЛС не преодолевается увеличением дозы либо эффект проявляется лишь в дозе, вызывающей нежелательные и опас­ные НЛР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности.

Термином «парамедикаментозные побочные действия» обозначают прояв­ления, не связанные с действием самого ЛС. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата, психогенными факторами (после знаком­ства с аннотацией препарата). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают после замены препарата известной фирмы идентичным, выпускаемым в другой стране.

Появление НЛР зависит не только от физико-химических свойств лекарств, но и от их биодоступности, предопределяющей концентрацию и длительность пребывания препарата в организме. Лекарственная форма и способ примене­ния препаратов могут в значительной мере изменить реакцию организма на ЛС.

К НЛР предрасполагают:

• назначение лекарств в высоких терапевтических дозах

• дозирование без учета индивидуальных особенностей организма,

на­следственного и патофизиологического статуса больного

• длительное лечение

• детский или старческий возраст (у лиц пожилого возраста с целью умень­шения риска развития НЛР дозу уменьшают на 30-50%, детям дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста, массы тела и т.д..

• полипрагмазия (одновременное назначение большого числа лекарствен­ных средств).

Аллергические реакции. Для лекарственной аллергии нет зависимости между дозой и выраженностью реакции. Различают:

Ø аллергические реакции немедленного типа (острые реакции) –анафилактический шок, приступ бронхоспазма, гемолиз (развиваются сразу или в течение часа после приема препарата).

Ø аллергические реакции замедленного типа – кожно-слизистые высыпания, дерматиты, вазомоторный ринит, конъюктивиты и др. развиваются в течение 24-48 часов после введения препарата.