Строение и функции иммуноглобулинов

В организме существуют гомологичные белки, имеющие близкую конформацию, но отличающиеся по структуре полипептидных цепей как, например миоглобин и гемоглобин. Они возникли в ходе эволюции при замене отдельных аминокислотных остатков в цепи. Их конформация содержит обычно одинаковое количество α-спиралей и β-структур, имеет одинаковые повороты и изгибы полипептидных цепей. Гомологичные белки довольно многочисленны, и их объединяют в семейства белков (иммуноглобулины, сериновые протеазы, семейство гемоглобина, семейство альбумина и т.д.).

Самое многочисленное суперсемейство составляют иммуноглобулины.

Иммуноглобулины (антитела) - белки (Y-образ- ные гликопротеины), которые вырабатываются В-лимфоцитами в ответ на поступление в организм чужеродных структур (антигенов) и обеспечивают их обезвреживание. Антигенами называются обычно вещества, которые вызывают иммунный ответ, например чужеродные белки или другие макромолекулы, бактерии, вирусы, грибы и др. Организм человека вырабатывает более 10⁷ видов иммуноглобулинов, причем каждый из них производится своим клоном В-лимфоцитов. Антитела локализованы на поверхности иммунных клеток или находятся в свободном виде в плазме крови. Они взаимодействуют с антигенами в крови, лимфе, межклеточной жидкости, слюне и других секретах желез. Функция иммуноглобулинов осуществляется в два этапа: узнавание и связывание соответствующего комплементарного антигена при помощи

антигенсвязывающих участков; запуск процесса, в результате которого антиген инактивируется и разрушается (активация системы комплемента).

Особенности строения иммуноглобулинов

Молекулы иммуноглобулинов имеют характерную Y-образную форму, два конца которой связывают антиген (рис. 1.27). Каждая молекула состоит из 4 полипептидных цепей: 2 идентичных тяжелых (Н-цепей, мол. масса 50 000) и 2 легких (L-цепей, мол масса 25 000 кД). Цепи связаны между собой 4 дисульфидными связями. Тяжелые цепи делятся на 5 типов, специфичных для каждого класса иммуноглобулинов, а легкие - на 2 типа, присутствующие во всех классах.

Легкие цепи состоят из двух доменов: вариабельного (V_L) и константного (C_L), тяжелые цепи формируют 4 домена: один вариабельный (V_H) и три константных (C_H1, C_H2, C_H3). Все домены имеют β-складчатую структуру и стабилизируются дисульфидными связями между остатками цистеина.

Рис. 1.27. Схема строения мономера иммуноглобулина

H - тяжелая цепь; L - легкая цепь;

V_L, V_C - вариабельные участки тяжелой и легкой цепей;

C_L, C_H1, C_H2, C_H3 - константные участки тяжелой и легкой цепей;

Fc - фрагмент, отвечающий за связывание с другими компонентами иммунной системы

Тяжелая цепь содержит много остатков пролина между доменами С_Н1 и С_Н2, препятствующих формированию вторичной структуры и взаимодействию цепей на этом фрагменте. Этот участок называется шарнирным, поскольку придает иммуноглобулинам внутримолекулярную подвижность.

Центр связывания антигена образуется вариабельными участками Н- и L-цепей. Взаимодействие с антигеном осуществляется за счет нековалентных связей. Уникальная способность каждого клона антител распознавать и связывать соответствующий антиген определяется гипервариабельным участком, расположенным на вариабельных доменах Н- и L-цепей и состоящим из 20-30 аминокислот. Всего возможно существование 25²⁰ комбинаций из этого количества аминокислот, т.е. за счет замены аминокислот в гипервариабельных частях тяжелой и легкой цепей в организме человека может существовать практически неограниченное количество различных иммуноглобулинов.

Классы иммуноглобулинов, особенности строения и функционирования

Иммуноглобулины человека делят на 5 классов (A, D, E, G, M), отличающихся строением тяжелых цепей (α, δ, ε, γ, μ). Эти различия обусловливают характерную для каждого класса конформацию и физиологическую функцию (рис. 1.28). Связывание антигена вызывает изменение конформации константных доменов иммуноглобулина, это определяет дальнейший путь его уничтожения. Легкие цепи имеют два типа (κ и λ), которые присутствуют во всех классах иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины М (IgM) - секретируются на ранних стадиях первичного иммунного ответа. Существуют в двух формах.

• Мономерная форма - (ранняя) связана с поверхностью В-лимфоцитов, служит рецептором, распознающим антиген. Состоит из 1 мономера, имеющего на С-конце тяжелых цепей гидрофобный участок, обеспечивающий встраивание его в мембрану В-лимфоцита.

• Секреторная форма - (более поздняя) состоит из 5 мономеров, связанных дополнительной J-цепью, имеет 10 участков связывания с антигеном (см. рис. 1.28). Секретируется в кровь при первичном иммунном ответе и наиболее эффективна против вирусов и бактерий. Повторное введение того же антигена приводит к массированной секреции IgG. Это свойство иммунной системы называется иммунной памятью. После рождения ребенка уровень IgM повышается, так как новорожденный подвергается антигенному стимулированию.

Иммуноглобулины G (IgG) - основной класс иммуноглобулинов, секретируемых при вторичном иммунном ответе, составляют до 75% всех иммуноглобулинов крови. IgG являются мономерной формой, не имеющей гидрофобного фрагмента на С-конце, и не встраиваются в мембраны клеток. Они служит основным противоинфекционным иммуноглобулином, нейтрализуют бактериальные токсины и, связываясь с микроорганизмами, усиливают фагоцитоз. Единственный класс антител, проникающих через плацентарный барьер и обеспечивающих внутриутробную защиту плода и пассивный иммунитет новорожденных в первые недели жизни.

Рис. 1.28. Строение иммуноглобулинов разных классов

А - IgM, секреторная форма (пентамер, имеет связующую J-цепь); Б - IgG (мономер);

В - IgA (ди-, а также тетрамер, имеют связующую J-цепь); - IgE (мономер)

Иммуноглобулины А (IgA) - основной класс антител в секретах (слюна, слезы, респираторные, желудочные, мочеполовые секреты, молоко), является первой линией защиты. Состоят из 2, 3 или 4 мономеров, связанных J-цепью. Микроорганизмы, покрытые IgA, не могут прикрепляться к поверхности слизистых оболочек и участвовать в заражении. В слюне содержится специфическая секреторная форма - sIgA, обеспечивающая иммунитет полости рта человека.

Иммуноглобулины Е (IgE) - антитела, связывающиеся после секреции с соответствующими рецепторами на поверхности тучных клеток и эозинофилов. Взаимодействие с мембраной клеток происходит с помощью специфического гидрофобного конца, как и у мономерных IgM. Присоединение антигена стимулирует секрецию клеткой гистамина, отвечающего за развитие воспалительной реакции; при аллергии содержание гистамина повышено. Роль IgE у здоровых людей - обеспечение противопаразитарного иммунитета.

Иммуноглобулины D (IgD) обнаруживаются на очень малом количестве В-лимфоцитов (~1,5%), имеют мономерную структуру, играют роль поверхностного рецептора для узнавания антигена.