Конденсация пирролов

Конденсацией пирролов можно получить простые симметрично замещенные порфирины. Их синтез может проводиться двумя методами: конденсацией α- незамещенных пирролов с соединениями имеющими содержащую активный углерод группу, которая в дальнейшем будет основой мезо- метиленового мостика (обычно альдегидами или их производными), либо самоконденсацией пирролов имеющих в α- положении уже готовую метиленовую компоненту. Методы схожи между собой, так как в первом случае промежуточным продуктом является α- замещенный пиррол. Следует отметить, что при наличии в β- положениях пиррольного цикла разных заместителей в обоих случаях образуется смесь рандомеров по β- положениям.

Когда проводится реакция конденсации между формальдегидом и несимметрично замещенным по b- положениям пирролом образуется смесь рандомерных порфиринов в статистически ожидаемом соотношении 1: 2: 4: 1. Однако соотношение рандомеров в смеси может изменяться, если одна из групп имеет большой объем.



тип I	тип II	тип III	тип IV

Этими методами получают наиболее известные и доступные синтетические порфирины такие как β- октаалкилпорфины и мезо -тетраарилпорфины

R = Me, Et

R = Ar

Если незамещенный пиррол требующийся для синтеза тетраарилпорфиринов относительно доступен, то 3,4-дизамещенные пирролы для синтеза октаалкилпорфинов приходиться получать из ациклических предшественников. Сравнительно недавно практически единственным методом их синтеза являлся метод Кнорра с последующим многостадийным превращением полученного 2-карбэтокси-5-метилпиррола. Однако в настоящее время предпочтение отдается более короткому методу Бартона-Зарда заключающемуся в циклоконденсации активированного олефина с карбэтоксиметиленизонитрилом и последующим превращениям полученного 2-карбэтоксипиррола.

Полученные таким образом 3,4-диалкилпирролы конденсируются с формальдегидом в кислой среде с образованием октаалкилпорфинов, аналогичная самоконденсация 2-метилензамещенных пирролов также приводит к октаалкилпорфинам.

Существует множество разновидностей проведения данных реакций, когда выделяют промежуточно образующийся порфириноген и его окисляют производными бензохинона (орто - и пара -хлоранилы и DDQ)

Синтез тетра- мезо- замещенных порфиринов

Изучение синтезов порфиринов из a-незамещенных пирролов и альдегидов началось в 1935 г., когда Ротмунд обнаружил, что при взаимодействии пиррола с альдегидами образуются мезо- замещенные порфирины.

Реакция ацетальдегида с пирролом приводит с низким выходом к мезо -тетраметилпорфину, а пиррола с формальдегидом - к порфину с ничтожным выходом 0,03%.

В последующих работах Ротмунда выход порфиринов был существенно улучшен за счет проведения реакции в пиридине в запаянной ампуле при высокой температуре (140-240^оС). Конденсацией пиррола с бензальдегидом был получен мезо- тетрафенилпорфин.

Позднее было показано, что выход Н₂ТФП повышается при добавлении в реакционную смесь ацетата цинка. Получающийся в этом случае цинковый комплекс мезо- тетрафенилпорфина (ZnТФП) далее переводится действием минеральной кислоты в свободный порфирин. Однако, выход Н₂ТФП даже в этих условиях, оптимальных для реакции конденсации в пиридине, не превышает 18%. При этом Н₂ТФП всегда оказывается загрязненным побочными продуктами, очистка от которых затруднена. Одним из таковых является соответствующий хлорин.

В настоящее время в качестве реакционной среды кроме пиридина используется также 2,4,6-триметилпиридин (коллидин) и хинолин, которые кипят при более высокой температуре, чем пиридин (171 и 237 против 115°С соответственно), что позволяет проводить реакцию конденсации при атмосферном давлении и в присутствии кислорода воздуха в качестве окислителя.

Следует отметить, что метод синтеза мезо -замещенных порфиринов в основных средах незаслуженно забытый в последнее время в связи с открытием методов кислотного катализа имеет свои специфические области применения, такие, например, как синтез порфиринов с лабильными в кислой среде группами или содержащими в мезо -положениях некоторые гетероциклические остатки (например фурановые или пиррольные).

Метод Ротмунда

Растворители: пиридин, коллидин, хинолин, 2,4,6-трихлорфенол. Концентрация реагентов >1моль/л

В дальнейшем, в середине 60-х годов прошлого века Адлер и Лонго исследуя влияние различных растворителей, обнаружили, что реакция конденсации лучше катализируется кислотами, чем основаниями. Эти выводы были подтверждены в работе Трайбса. Адлер определил, что при проведении реакции в кипящих, содержащих кислоту органических растворителях, при доступе воздуха, выход Н₂ТФП достигает 40% по спектрофотометрической оценке.

В настоящее время проведение реакции конденсации пиррола с альдегидами в средах, содержащих кислоту, в присутствии воздуха является одним из основных методов получения мезо- замещенных порфиринов (метод Адлера). В качестве кислотных растворителей в основном применяются: уксусная кислота, пропионовая кислота; смешанные растворители: пиридин-уксусная кислота, бензол-хлоруксусная кислота, толуол-р-толуолсульфок-та, ксилол-хлоруксусная кислота и некоторые другие. Реакция обычно проводится при температуре кипения растворителя, иногда при пропускании через реакционную смесь воздух. Установлено, что выход порфиринов зависит от температуры реакционной среды и оптимальный реализуется при температурах близких к 140⁰С. При более низких температурах мала скорость образования порфиринов, а при более высоких велика скорость окисления полученных порфиринов. Оптимальной концентрацией реагентов в реакционной смеси является величина порядка 0,2-0,4 моль/л.

Метод Адлера превосходно себя зарекомендовал для синтеза в препаративном масштабе порфиринов из альдегидов, которые являются относительно стабильными. Способность быстро и легко получать 20%-ный выход порфиринов при проведении реакций в концентрации до 0,4M, делает метод Адлера весьма привлекательным для ряда бензальдегидов. Порфирины, полученные этим способом часто содержат хлориновые загрязняющие примеси, которые могут быть удалены окислением или хроматографией. Применение метода Адлера ограничено при синтезе мезо- замещенных порфиринов из альдегидов, имеющие заместители, которые не выдерживают кислых сред при высоких температурах, многих 2,6-дизамещенные бензальдегидов и многих алифатических альдегидов.