2015-10-13
459
В связи с тем, что у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, блокада α2-адренорецепторов нежелательна (приводит к накоплению норадреналина в синаптической щели, что в конце концов, может уменьшить гипотензивное действие неселективных α-адреноблокаторов и способствовать развитию тахикардии и увеличению сердечного выброса) при длительной терапии, в настоящее время используют лишь селективные α1-адреноблокаторы. Неселективные α- адреноблокаторы (фентоламин) применяют только по специальным показаниям (для купирования и профилактики гипертонических кризов при феохромоцитоме, в том числе и во время операции, или при гипертонических кризах при отмене клонидина, или при приёме тираминсодержащих продуктов на фоне лечения ингибиторами МАО).
В многоцентровом контролируемом исследовании ALLHAT было показано, что длительное применение α1-адреноблокатора доксазозина у больных с артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития ХСН в два раза, а общее число сердечно-сосудистых осложнений - на 25%. Поэтому α1-адреноблокаторы следует назначать только определённым категориям пациентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты имеют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.
|
|
|
Благодаря тому, что селективные α1-адреноблокаторы, обладают рядом полезных дополнительных свойств (благоприятное влияние на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин), α1-адреноблокаторы в некоторых ситуациях предпочтительнее для длительной терапии артериальной гипертензии, чем другие антигипертензивные ЛС, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хронической обструктивной болезнью лёгких и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злостных курильщиков.
В РФ для длительной терапии артериальной гипертензии используют всего три селективных α1-адреноблокатора - празозин, доксазозин и теразозин. У теразозина отмечено более короткое антигипертензивное действие, чем у доксазозина; поэтому его необходимо принимать несколько раз в день. Как известно, чтобы свести к минимуму риск развития ортостатической гипотонии, лечение доксазозином начинают с назначения препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу обычной формы доксазозина удваивают с интервалом в 1-2 нед и под контролем АД доводят до 8-16 мг/сут. Разработана ретардная форма доксазозина - доксазозин GITS. Доксазозин GITS можно сразу назначать в дозе 4 мг/сут. При необходимости через несколько дней или недель дозу доксазозина GITS повышают до 8 мг/сут. Клинические наблюдения показали, что эффект первой дозы не развивается даже при назначении доксазозина GITS' в таблетках по 8 мг.
|
|
|
Другое показание к назначению α1-адреноблокаторов - доброкачественная гиперплазия предстательной железы вне зависимости от уровня АД. α1-Адреноблокаторы можно использовать для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД. Для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют празозин, теразозин, альфузозин и тамсулозин. Такие α1-адреноблокаторы, как альфузозин и тамсулозин, предназначены только для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти препараты обладают более избирательным действием на α1A-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейке мочевого пузыр и простатической части уретры. Так, тамсулозин в 20 раз сильнее блокирует α1А-адренорецепторы, чем α1В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов.
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы конкурентно (обратимо) и избирательно ингибируют связывание катехоламинов с β-адренорецепторами. За более чем 40-летний период β-адреноблокаторы заняли прочную позицию в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время доказана высокая эффективность β-адреноблокаторов при всех формах ИБС, артериальной гипертензии, ХСН.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов можно подразделить на:
• обусловленные блокадой β1-адренорецепторов;
• обусловленные блокадой β2-адренорецепторов;
• не связанные с блокадой β-адренорецепторов. Кардиальные фармакологические эффекты β-адреоблокаторов
связаны с блокадой преимущественно β1-адренорецепторов сердца.
β-Адреноблокаторы, связываясь с β1-адренорецепторами, препятствуют взаимодействию с ними эндогенных катехоламинов, что ведёт к снижению стимулирующего действия G..-белка на аденилатциклазу. Её активность резко падает, что проявляется в замедлении синтеза цАМФ.
Снижение внутриклеточной концентрации цАМФ приводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы, находясь в неактивном состоянии, не могут фосфорилировать мембранные кальциевые каналы, которые остаются закрытыми, и, таким образом, снижается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, играющий роль «кальциевой искры», необходимой для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). В сократительных кардиомиоцитах снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция приводит к тому, что не может образоваться комплекс кальций-тропонин C, способный освободить места связывания сократительных белков актина и миозина, следствие этого - невозможность образования актино-миозинового комплекса и снижение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект).
Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца приводит к:
• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
• угнетению проводимости (отрицательный дромотроный эффект), в большей степени в антеградном направлении через атриовентрикулярный узел и пучок Кента;
• снижению автоматизма (отрицательный батмотропный эффект), особенно в клетках синусового и атриовентрикулярного узла, предсердий, и в меньшей степени желудочков.
Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствует уменьшению потребления миокардом кислорода, что обосновывает возможность применения β-адреноблокаторов в качестве антиангинальных ЛС у больных ИБС. Наличие у этой группы ЛС способности угнетать проводимость и автоматизм обусловливает антиаритмическое действие β-адреноблокаторов. Снижение содержания внутриклеточного кальция за счёт блокады β1-адренорецепторов в клетках юкста-гломерулярного аппарата почек сопровождает угнетение выброса ренина в кровь, уменьшение образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса (за счёт уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС) ведёт к снижению АД и определяет эффективность β-адреноблокаторов в качестве антигипертензивных ЛС.
|
|
|
Блокада β2-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ. Снижение концентрации цАМФ внутри клетки риводит к тому, что цАМФ-зависимые протеинкиназы остаются в неактивном состоянии и не способны фосфорилировать и подавлять активность киназы лёгких цепей миозина. Последняя, в свою очередь, начинает активно фосфорилировать лёгкие цепи сократительного белка миозина. При этом миозин, соединяясь с актином, осуществляет сокращение гладкомышечной клетки, сопровождаемое повышением тонуса бронхов и развитием бронхоспазма.По аналогичному механизму β-адреноблокаторы повышают тонус матки (стимуляция родовой деятельности); стимулируют ЖКТ - боль в животе, понос, тошнота, рвота; вызывают некоторое повышение ОПСС за счёт сужения артериол и венул (вплоть до развития синдрома Рейно).Метаболические эффекты β-адреноблокаторов также опосредованы блокадой β-адренорецепторов. Блокада β2-адренорецепторов жировой ткани обусловливает уменьшение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ, последнее приводит к тому, что цАМФзависимые протеинкиназы остаются неактивными и неспособными фосфорилировать и, таким образом, активировать триацилглицеролипазу. В результате происходит угнетение распада триглицеридов в жировой ткани, что препятствует повышению содержания свободных жирных кислот, при этом возрастает содержание триглицеридов в плазме крови, а концентрация общего холестерина не изменяется, содержание холестерина в липопротеидах высокой плотности снижается, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности увеличивается. Подобные изменения приводят к повышению коэффициента атерогенности, и объясняют наличие атерогенного эффекта у некоторых β-адреноблокаторов Блокаду β1-адренорецепторов в печени также сопровождает снижение активности аденилатциклазы, замедление синтеза цАМФ и уменьшение работы цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые становятся не способны влиять на функцию гликогенсинтетазы. В результате в печени происходит активация синтеза гликогена из глюкозы, что может привести к развитию гипогликемии. Следует отметить, что β-адреноблокаторы могут вызвать и гипергликемию за счёт блокады β2-адренорецепторов клеток островкового аппарата поджелудочной железы (при этом угнетена секреция инсулина). У людей без нарушения углеводного обмена описанные изменения не вызывают клинически значимых последствий. У больных сахарным диабетом в случаях неадекватной противодиабетической терапии β-адреноблокаторы могут привести к развитию серьёзных осложнений (гипогликемическая и кетоацидотическая кома и др.), также они могут маскировать симптомы гипогликемии (дрожь, сердцебиение, потливость), полностью невилируя их, лишая больных сигналов тревоги, и приводят к тому, что больные не принимают соответствующих мер.
|
|
|
Классификация β-адреноблокаторов
На основе фармакологических эффектов β-адреноблокаторы принято подразделять на:
• неселективные (неизбирательные), блокирующие β1- и β2-адренорецепторы (окспренолол®, пропранолол, пиндолол®, тимолол, надолол, соталол);
• кардиоселективные (избирательные), преимущественно блокирующие β1-адренорецепторы (ацебутолол®, талинолол, атенолол, метопролол) (табл. 12-14).
Следует отметить, что ряд β-адреноблокаторов обладает собственной или, как её ещё называют, внутренней (частичной агонистической) симпатомиметической активностью (ВСМА), проявляемой ими при низкой базальной (в покое) эндогенной симпатической активности. При повышении уровня эндогенной симпатической активности (например, при физической нагрузке) проявляется их β-адреноблокирующее действие. К таким препаратам (см. табл. 12-14) относят пиндолол, окспренолол®, ацебутолол®, талинолол. Они в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, не оказывают негативного влияния на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены.Выделяют β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами Гипотензивная и антиангинальная эффективность обычно выше, чем у препаратов без вазодилатирующих свойств. Вазодилатирующие свойства β-адреноблокаторов могут быть обусловлены тремя основными механизмами:
• сочетанием β-адреноблокирующей и α-адреноблокирующей активности (карведилол, проксодолол);
• высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (небиволол);
• выраженной ВСМА в отношении β2-адренорецепторов сосудов (пиндолол®).
При сравнении неселективных и кардиоселективных β-адреноблокаторов можно отметить, что последние в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2-адренорецепторами (на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность матки во время беременности), что делает возможным их осторожное назначение для лечения больных с хронической обструктивной болезнью лёгких, сахарным диабетом, выраженными нарушениями периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), а также во время беременности (табл. 12-15). Кроме того, кардиоселективные β-адреноблокаторы в минимальной степени ограничивают физическую активность, так как в отличие от неселективных препаратов они не вызывают сужение сосудов скелетной мускулатуры; поэтому при их применении реже наблюдают повышенную утомляемость и мышечную слабость. На фоне назначения кардиоселективных β-адреноблокаторов у некоторых больных, например, с гиперкинетическим типом кровообращения, физическая работоспособность может даже увеличиться.
Все β-адреноблокаторы снижают ответ сердца на нагрузку, АД, ЧСС, атриовентрикулярную проводимость (кроме окспренолола® и пиндолола®, не влияющих на ЧСС и проводимость по атриовентрикулярному узлу), а также обладают выраженным антиаритмическим эффектом.
Фармакокинетика β-адреноблокаторов
Особенности фармакокинетики различных β-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде (табл. 12-16). По этому признаку различают 3 группы β-адреноблокаторов:
• липофильные;
• гидрофильные;
• липо- и гидрофильные.
Липофильные β-адреноблокаторы, к которым относят бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол®, пропранолол, тимолол и др., быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (сопровождается повышением частоты побочных явлений со стороны ЦНС - бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д.). Некоторые липофильные β-адреноблокаторы (карведилол, талинолол) выступают в качестве субстрата для гликопротеина Р Клиническая фармакокинетика»), принимая участие в их всасывании (осуществляют их выделение из энтероцита в просвет кишечника), распределении (предотвращают проникновение черех ГЭБ в ЦНС) и выведении (осуществляют активную секрецию в мочу и желчь). Все липофильные β-адреноблокаторы подвергаются биотрансформации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6, причём пресистемный метаболизм β-адреноблокаторов при первом прохождении через печень составляет до 80%. CYP2D6 обладает генетическим полиморфизмом, поэтому у гомозигот по медленным аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концентрацию липофильных β-адреноблокаторов в плазме крови. Следовательно, для снижения риска нежелательных лекарственных реакций лечение β-адреноблокаторами у этой категории больных следует начинать с минимальной дозы (см. главу 7 «Клиническая фармакогенетика»). Следует отметить, что биотрансформация липофильных β-адреноблокаторов под действием CYP2D6 имеет стереоселективный характер: CYP2D6 в большей степени метаболизирует правовращающие энантиомеры β-адреноблокаторов, чем левовращающие. Необходимо учитывать, что метаболизм β-адреноблокаторов с эффектом первого прохождения через печень может меняться даже при нормальной функциональной активности гепатоцитов: липофильные β-адреноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (пропранолол, например, на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени и таким образом удлинять период полувыведения при длительном применении. Так, при длительном назначении период полувыведения пропранолола может увеличиться в 2-3 раза по сравнению с однократным приёмом. Пропранолол, как и другие липофильные β-адреноблокаторы, может замедлять выведение из крови других ЛС, которые метаболизируются в печени (например, лидокаина, гидралазина, теофиллина). Снижение биотрансформации β-адреноблокаторов с выраженным пресистемным метаболизмом особенно выражено у больных циррозом печени, застойной недостаточностью кровообращения и в пожилом возрасте (у этих групп больных доза β-адреноблокаторов должна быть снижена). Липофильные β-адреноблокаторы интенсивно связываются с белками плазмы крови (пропранолол на 80-93%). У липофильных β-адреноблокаторов отмечают большой объём распределенияГидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (0-20%) метаболизируются в печени. Они выводятся почками в неизменённом виде (40-70%) либо в виде метаболитов. Гидрофильные β-адреноблокаторы имеют более продолжительный период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные. Период полувыведения гидрофильных β-адреноблокаторов увеличен у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, а также у пожилых; в таких случаях следует уменьшить суточную дозу препаратов за счёт кратности приёма. При выраженной почечной недостаточности более безопасно назначение не гидрофильных, а липофильных β-адреноблокаторов (бисопролол и др.), метаболизм которых протекает в печени. Поскольку выведение гидрофильных β-адреноблокаторов мало зависит от функции печени, они не взаимодействуют с ЛС, метаболизируемыми в печени, и более предпочтительны у больных тяжёлыми заболеваниями печени.
К третьей группе относят β-адреноблокаторы, растворимые как в жирах, так и в воде (ацебутолол®, бисопролол, пиндолол®, целипролол® и др.), они частично подвергаются биотрансформации в печени (40-60%) под действием CYP2D6, остальную часть выводят почки в неизменённом виде. β-адреноблокаторы со сбалансированным клиренсом обычно имеют небольшой период полувыведения (3-12 ч). Так, сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия этого препарата с другими ЛС и большую безопасность их применения у больных с умеренной печёночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжёлой печёноч- ной и/или почечной недостаточности суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансированным клиренсом рекомендуют уменьшать в 1,5-2 раза.β-Адреноблокатор эсмолол имеет очень короткий период полувыведения, так как разрушается эстеразами крови. Соответственно, он обладает сверхкоротким действием, которое полностью исчезает через 30 мин после прекращения внутривенной инфузии. Кратковременность действия делает его применение более безопасным у больных с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность - у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких. Препарат может быть использован при гипертонических кризах, особенно он эффективен при так называемом симпато-адреналовом кризе.
