Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Как известно, по локализации о -адренорецепторы разделяют на постсинаптические (о 1 и о 2), пресинаптические (о 2), а также внесинаптические (α2). При лечении артериальной гипертензии клиническое значение имеет блокада постсинаптических о 1-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина, высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Пресинаптические о 2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи.

Поэтому при блокаде о 2-адренорецепторов высвобождение норадреналина увеличено, что нежелательно при артериальной гипертензии. В условиях о 2-адреноблокады высвобождаемый норадреналин может стимулировать β-адренорецепторы сердца, которые опосредуют положительные хроно- и инотропный эффекты катехоламинов. Таким образом, у пациентов с артриальной гипертензией блокада о 2-адренорецепторов весьма вредна.В основе антигипертензивного действия селективных блокаторов о 1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина на артерии и вены. о 1-Адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных с артериальной гипертензией. У празозина венорасширяющее действие преобладает над расширением артериол. Так, под влиянием празозина периферический венозный тонус снижается, как правило, на 60-70%, а ОПСС на 35-45%. Снижение венозного тонуса приводит к возрастанию венозной сосудистой ёмкости, уменьшению венозного возврата к сердцу и кровенаполнения лёгких. Уменьшение диастолического наполнения левого желудочка вызывает уменьшение преднагрузки и давления в малом круге кровообращения. Одновременно со снижением венозного тонуса уменьшается тонус артериол, что приводит к снижению АД (в среднем на 20%) и ОПСС (в среднем на 30-45%).Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты о 1-адреноблокаторов, в том числе их благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, уродинамику и половую функцию у мужчин.

• Селективные блокаторы о 1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счёт его атерогенной фракции - холестерина липопротеидов низкой плотности - и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при применении о 1-адреноблокаторов. Благоприятное влияние празозина и других о 1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями.

• о 1-Адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базального уровня глюкозы (в среднем на 7 мг/дл или 5%) и инсулина (на 14 ммоль/л или 17%) у больных артериальной гипертензией.

• Показано, что о 1-адреноблокаторы (в частности доксазозин) тормозят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и АДФ.

• Преобладание α1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужило основанием для использования празозина, а затем и других α1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В ряде исследований показано, что α1-адреноблокаторы значительно устраняют клинические симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В частности, они увеличивают максимальную и среднюю скорость мочеиспускания. Наблюдения показывают, что у больных с исходно нормальным АД α1-адреноблокаторы улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензивного действия (снижение АД в среднем всего на 6/4 мм рт.ст.).

• У подавляющего большинства больных с расстройствами эрекции половая функция улучшается под влиянием доксазозина. В литературе есть сообщения о том, что празозин также способен улучшать половую функцию у мужчин. Можно предполагать, что способность нормализовать нарушенную половую функцию у мужчин с артериальной гипертензией присуща всем селективным α1-адреноблокаторам.При проведении клинических исследований было также показано, что при длительном приёме одного из α1-адреноблокаторов, доксазозина, наблюдают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией, причём по способности уменьшать массу миокарда левого желудочка он практически не имеет отличий от тиазидных диуретиков, β-блокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов медленных кальциевых каналов. Однако недавно было продемонстрировано, что длительное применение доксазозина у больных артериальной гипертензией сопряжено с увеличением риска развития хронической сердечной недостаточности.