Фибраты (производные фиброевой кислоты)

Примечание: оригинальный препарат выделен жирным шрифтом,

* – разовая доза.

Уменьшение под влиянием фибратов содержания ТГ обусловлено двумя механизмами: угнетением синтеза ЛОНП в печени и повышением активности липопротеинлипазы. Снижение уровня ХС ЛНП можно связать с умеренным увеличением активности рецепторов к ним и т.о. увеличением клиренса ХС ЛНП из крови; рост активности липопротеинлипазы увеличивает концентрацию ХС ЛВП.

Вероятность развития побочных действий фибратов: диспептические расстройства, рост активности печеночных трансаминаз, возникновение миопатии, лейкопении, повышается в случаях сочетанного назначения фибратов со статинами или с никотиновой кислотой. Такое сочетание допускается при выраженной ГТГ, когда высок риск развития панкреатита.

Секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы). Эта группа лекарственных средств представлена двумя основными препаратами – холестирамином и колестиполом.

Прием секвестрантов желчных кислот отчетливо снижает содержание ХС в крови. В частности, при длительном применении концентрация ОХС уменьшается в среднем на 13% и ХС ЛНП на 20%, а уровень ХС ЛВП повышается на 3-8%, что в конечном итоге способствует сокращению смертности от ИБС на 24% и частоты развития нефатальных ИМ на 19%.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая ГХС, рефрактерная к настойчиво рекомендуемым диетическим мероприятиям. Крупными, проспективными, клиническими исследованиями доказано, что длительное применение смол в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС. Холестирамин назначают в дозе 8-24 г, колестипол – 5-30 г в сутки в виде порошка, который растворяют в жидкости (вода, чай, кисель).

Препараты иногда субъективно плохо переносятся из-за неприятных органолептических свойств. Побочные эффекты проявляются в виде запоров, тошноты, вздутия живота; при длительном приеме возможно возникновение дефицита жирорастворимых витаминов.

Другие гиполипидемические препраты: Эзетимиб (эзетрол) относительно новый препарат, селективно ингибирует абсорбцию холестерина (в т.ч. фитохолестерина) в кишечнике (на границе щеточной каемки тонкого кишечника). Механизм действия отличается от механизма действия др. классов гиполипидемических средств (в т.ч. статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и в отличие от статинов не ингибирует синтез холестерина в печени. При поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления его из кишечника в печень. После 2 недель применения снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Показания к применению эзетимиба:

- первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная): в виде монотерапии (в качестве дополнения к диете), в составе комбинированной терапии со статинами, в качестве дополнения к диете (при неэффективности монотерапии статинами);

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: в комбинации со статинами как дополнение к диете (пациенты могут также получать дополнительное лечение, в т.ч. аферез ЛПНП);

- гомозиготная ситостеролемия: вспомогательная терапия к диете.

Противопоказания к применению эзетимиба: гиперчувствительность, острые заболевания печени или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз, умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) степень печеночной недостаточности. Беременность и период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Одновременное назначение фибратов (в настоящее время эффективность и безопасность не установлены).

Побочные действия эзитимиба. Наиболее часто (1-10%) при монотерапи встречаются головная боль, абдоминальная боль, диарея. При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, абдоминальная боль, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, миалгия. Могут быть (более 0,1-1%) аллергические реакции, включая ангионевротический отек и кожную сыпь. В монотерапии частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT) в 3 или более раз была одинаковой для препарата (0,5%) и плацебо (0,3%). При комбинированном лечении со статинами частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз составляет 1,3% для больных, принимавших эзетимиб вместе со статином, и 0,4% для принимавших только статин. Повышение активности "печеночных" трансаминаз обычно протекает бессимптомно, не сопровождается образованием камней в желчном пузыре и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата. Клинически значимое повышение КФК более чем в 10 раз было сравнимо у пациентов, получавших препарат в виде монотерапии или вместе со статином, а также у больных, получающих плацебо или один статин.

Способ применения и дозы. Внутрь, в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза - 10 мг 1 раз в сутки Комбинированная терапия со статинами: 10 мг 1 раз в сутки вместе со статинами с соблюдением всех рекомендаций по применению назначенного статина. Сопутствующая терапия с секвестрантами жирных кислот: 10 мг 1 раз в сутки не позднее, чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот, или не ранее чем через 4 ч после него. Коррекции дозы для пожилых пациентов, а также при почечной недостаточности не требуется. При легкой степени печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Особые указания. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гиполипидемической диете и продолжать соблюдать ее во время всего периода терапии препаратом. При комбинированном лечении со статином контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а далее - в соответствии с рекомендациями для данного статина. Клинический опыт применения у детей и подростков (в возрасте от 9 до 17 лет) ограничивается больными с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Взаимодействие. При одновременом приеме с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP1А2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает. Одновременный прием с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Колестирамин уменьшает AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) на 55%. Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно. Несмотря на то что данное повышение не рассматривается как клинически значимое, назначение эзетимиба с фибратами не рекомендуется. Аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин или флувастатин клинически значимых фармакокинетических изменений эзетимиба не вызывают.

Ингибиторы АПФ. Эффективность назначения иАПФ больным ИБС в отсутствие симптомов сердечной недостаточности (СН) изучалась в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечно-сосудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда.

В крупнейшем исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков СН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки значительно понизило риск смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца, а также риск развития СН. Успех от лечения периндоприлом был получен у больных на фоне применения антиагрегантов, ББ и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения у всех больных стенокардией для улучшения прогноза.