Фармакокинетические несовместимости

Фармакокинетические фармакологические несовместимости могут возникать на всех этапах фармакокинетики лекарственных веществ.

1. Возникновение несовместимости лекарственных веществ на этапе всасывания. Можно привести много примеров, когда в результате взаимодействия лекарственных веществ нарушается их всасывание, а следовательно, и их терапевтическая активность. Например, изменение всасывания лекарств желудке может произойти при изменении веществ, влияющих на РН желудочного сока. Введение лекарств щелочного характера (бикарбоната натрия, окиси магния и др.) приводит к ухудшению всасывания веществ кислого характера (са-лицилатов, фурадонина, тетрациклинов и др.), так как в щелочной среде вещества кислого характера хорошо диссоциируют, а ионизированные вещества хуже всасываются, чем нейтральные молекулы. Наоборот, при введении веществ, вызывающих сдвиг РН желудочного сока в кислую сторону приводит к ухудшению всасывания в желудке веществ с основными свойствами (амидопирин, хинин, папаверин и др.). Можно привести и другие примеры несовместимости лекарств, возникающие на этапе всасывания. Например, прием слизей одновременно со многими лекарственными препаратами приводит к замедлению их всасывания.

2. Взаимодействие лекарств во время их циркуляции в крови и возможность возникновения несовместимостей. Лекарственные вещества, всосавшиеся в кровь, в значительней мере находятся там, в связи с белками крови, чаще всего с альбуминами. Сегодня уже достоверно установлено, что одни вещества способны вытеснять другие из их связи с белками и повышать концентрацию свободной фракции в крови, что может привести к усилению и укорочению их действия. Например, антикоагулянты непрямого действия вытесняют из соединения с белками крови сульфаниламиды и повышают уровень их свободной фракции, а соответственно и токсичность. При одновременном назначении антимикробных и противодиабетических сульфаниламидов антимикробные вытесняют антидиабетические из их связи с белками, что может привести к развитию гипогликемии. Одновременное назначение дигитоксина или других сердечных глокозидов с гиполипидемическим средством клофибратом приводит к вытеснению сердечных гликозидов из связи с белками, резко повышает их свободную фракцию в крови, что может вызвать токсические эффекты. Подобных примеров можно привести порядочно, но и приведенных достаточно, чтобы показать возможность возникновения несовместимости при циркуляции лекарств в крови.

3. Возможность возникновения несовместимостей при распределении лекарственных веществ в организме. Комбинированное применение лекарственных веществ может привести к изменению проницаемости различных биологических барьеров для одного вещества под влиянием другого. Например, концентрация сульфадиметоксина в крови кроликов снижается при одновременном приеме препаратов салициловой кислоты. Анализ этого эффекта показал, что салицилаты повышают проницаемость мембран для сульфадиметоксина. Имеются данные о повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера для пенициллина при одновременном введении с эуфиллином или кофеином.

4. Несовместимости, возникающие в результате изменения метаболизма одних лекарств под влиянием других. Способность лекарственных веществ к индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, может в ряде случаев привести к возникновению несовместимостей. Индукция ферментов при приеме различных препаратов происходит с разной скоростью. Например, фенобарбитал вызывает индукцию ферментов после 3 - 5 дней приема, а рифамицин через 24 - 48 часов. Примером несовместимости, связанной с изменением метаболизма одних лекарств под влиянием других, может служить применение фенобарбитала с антикоагулянтами, которые через несколько дней значительно снижают свою эффективность вследствие более быстрого метаболизма в печени. Совместное применение с фенобарбиталом приводит к снижению активности таких антибиотиков, как доксициклин и гризеофульвин, а также снижается активность экстрогенных и андрогенных гормонов.

Ряд лекарственных веществ может угнетать выработку и активность микросомальных ферментов печени, что соответственно приведет к замедлению разрушения лекарственных препаратов и увеличению длительности и силы их действия, что в ряде случаев может привести к интоксикации. Ингибирование ферментов вызывают наркозные средства, а также препараты, нарушающие синтез нуклеиновых кислот и белка в организме. Примером несовместимости, связанной с ингибированием ферментов, может служить применение левомицетина с рядом препаратов. При применения его с непрямыми антикоагулянтами наблюдается усиление их действия и увеличивается количество геморрагических осложнений, при применении — с синтетическими гипогликемическими средствами (букарбан, бутамид и др.) чаще всего наблюдаются гипогликемические осложнения.

Несовместимость может быть связана и с ингибированием специфических ферментов. Например, ингибиторы МАО не совместимы с адреномиметическими средствами (адреналин, норадреналин, эфедрин и др.), так как, угнетая МАО, увеличивают содержание тканевых адреномиметиков. При совместном применении перечисленных препаратов с ингибиторами МАО может наступить гипертонический криз, сердечные аритмии, судороги, коматозное состояние и даже смерть.

Одно лекарственное вещество может задерживать метаболизм другого и в том случае, если они разрушаются одним ферментом, но применяются в разных количествах. Например, этиловый и метиловый спирты разрушаются под влиянием алкогольдегидрогеназы, причем токсичность метилового спирта обусловлена продуктами его распада - формальдегидом и муравьиной кислотой. При отравлении метиловым спиртом для замедления его распада и уменьшения его токсичности вводят этиловый спирт.

5. Несовместимости, возникающие на этапе выведения лекарственных веществ из организма. Такие несовместимости могут возникнуть при изменении скорости выведения одного лекарства другим. Так, при введении в организм салицилатов, сульфонамидов ускоряется выведение из организма аскорбиновой кислоты и соответственно снижается се лечебное действие.

На скорость выведения лекарственных веществ почками большое влияние оказывает РН первичной мочи. Так, применение гидрокарбоната натрия, щелочных минеральных год увеличивает выведение из организма лекарств с кислыми свойствами. При введении в организм хлорида аммония, кальция хлорида отмечается сдвиг РН мочи в кислую сторону и увеличивается выведение лекарственных веществ основного характера.

Известны и другие варианты, когда одно лекарственное вещество влияет на выведение другого. Например, гипотензивные средства замедляют почечную экскрецию сердечных гликозидов и повышают их кумулятивные свойства.