Нарушения функционирования пострецепторных посредников

Быстрый, непосредственный ответ клеток на химические сигналы, который часто играет ре­шающую роль в адаптации, для биорегуля­торов с любой химической структурой опос­редован поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными механизмами.

Дефекты в функционировании этих внут­риклеточных посредников приводят к разно­образным повреждениям клеток.

Большинство химических сигналов в клет­ке опосредуется с участием так называемых гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (или G-белков). Эти передатчики занимают ключевое положение в обмене информацией между поверхностным и регуляторным аппа­ратом клеток, потому что они интегрируют сигналы, воспринимаемые несколь­кими различными рецепторами, и в ответ на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут включать множество разных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов.

Среди этих взаимодействующих эффекто­ров главные роли играют аденилатциклазы, ионные каналы и фосфолипазы.

Передавая рецепторный сигнал внутрь клетки, G-белки усиливают активность аденилатциклаз, образующаяся цикло-АМФ может напрямую открывать ионные натриевые кана­лы, а также запускает каталитическую субъединицу протеинкиназ А. Протеинкиназы А расщепляют АТФ и фосфорилируют по остаткам серина или треонина различные каталитические и распознающие белки клетки. Этот процесс для одних белков приводит к активации, для других к ингибированию. Ингибирующие сигналы за­пускаются ц-АМФ и при посредстве каль­ция и внутриклеточного кальцийсвязывающего белка кальмодулина.

Ряд G-белков способны активировать семей­ство ферментов-инозитолфос-фатаз, условно названных «фосфолипаза С». Этот эффект приводит к расщеплению фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ).ИТФ вызывает освобождение кальция из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму. Кальций влияет на активность различных кле­точных белков через кальмодулин и тропонин С, а также непосредственно. ДАГ действует, как вторичный посредник в активации протеинкиназ С, повышая их чувствительность к кальциевой стимуляции. Протеинкиназы класса С фосфорилируют ряд белков, влияя на их активность. Эта сеть имеет общие субстраты фосфорилирования с протеинкиназами А. ДАГ-липаза расщепляет данный посред­ник и терминирует передачу сигнала, но при этом образуется арахидоновая кислота.

Кроме фосфолипазы С и ДАГ-липазы, про­дукция арахидоновой кислоты из материала плазматической мембраны осуществляется, практичес­ки во всех ядерных клетках организма и в ряде безъядерных постклеточных структур (кроме эритроцитов), с помощью семейства кальцийзависимых изоферментов, традицион­но обозначаемого как фосфолипаза А₂.

Образуемые из арахидоновой кислоты эйкозаноиды являются как внутриклеточными посредника­ми сигналов (например, влияя на проницае­мость ионных каналов клеток), так и координа­торами совместного ответа соседних клеток на повреждение.

Пострецепторные поломы лежат в основе многих заболеваний в, ко­торые издавна известны врачам.Так, понос и водно-электролитные наруше­ния при холере вызваны действием холерного токсина. Данный экзотоксин вызывает АДФ-рибозилирование а-субъединиц G -белка в клетках ки­шечного эпителия, что ведет к его активации и избыточной продукции цикло-АМФ. В результате избыточной продукции клет­кой цикло-АМФ начинается экскреция воды и электролитов в просвет кишечника.

При коклюше экзотоксины бордетеллы стойко связывают а-субъединицы Gi/Go белков в бронхах, а также действуют сами в каче­стве кальмодулинзависимой аденилатциклазы. Вследствие этого, содержание цикло-АМФ в клетках растет, что обусловливает ряд симптомов, включая снижение бактерицидной активности лейкоцитов и кашель.