Прекондиционирование и посткондиционирование миокарда

Феномен прекондиционирования миокарда (ПКМ) убедительно демонстрирует существование эндогенных механизмов, обеспечивающих значительное повышение устойчивости сердечной мышцы к ишемии. Ишемическое ПКМ было впервые описано С. Е. Мерри и соавт. в 1986 г. Проведенные ими эксперименты показали, что выполнение четырех 5-минутных эпизодов регионарной ишемии миокарда, разделенных 5-минутными эпизодами реперфузии, перед продолжительной (40-минутной) ишемией приводит к уменьшению размера формирующегося инфаркта в несколько раз. Инфаркт-лимитирующий эффект ПКМ был позднее подтвержден в многочисленных экспериментальных исследованиях, выполненных на различных видах животных и моделях ишемии-реперфузии. К настоящему времени описаны цитопротективные эффекты прекондиционирования головного мозга, тонкой кишки, печени, легкого, почки, скелетной мышцы и кожи. Таким образом, ишемическое ПКМ – это феномен уменьшения выраженности ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающий после одного или нескольких коротких эпизодов ишемии-реперфузии.

«Ишемическое прекондиционирование (феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации) — это адаптивный феномен, возникающий после одного или нескольких коротких промежутков ишемии — реперфузии и заключающийся в повышении устойчивости миокарда к повреждающему действию длительного периода ишемии и реперфузии» (А. В. Турин, А. И. Молош, Г. И. Сидоренко, 1997), Ишемическая метаболическая адаптация была впервые описана Murry, Jennings и ReimerB 1986 г. и определена как «повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии».
Авторы показали в экспериментах на собаках, что если моделировать кратковременные 5-минутные эпизоды сублетальной ишемии миокарда и чередовать их с периодами восстановления коронарного кровотока, это задерживает развитие некроза в миокарде собаки при последующей продолжительной ишемии, в итоге зона инфаркта оказывается на 75% меньше по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии создаются условия, позволяющие миокарду адаптироваться и лучше переносить последующие эпизоды более продолжительной ишемии, то есть развивается кардиоцитопротекция.
Феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации имеет два периода:
ранний (классический);
поздний или «второе защитное окно».
Ранний феномен прерывистой ишемии защищает миокард от ишемического повреждения в интервале от нескольких минут до 2 ч.
Поздний период («второе защитное окно») развивается приблизительно через 24 ч после начала действия причинного фактора и длится около 48 ч.
Феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации имеет клиническое подтверждение. В пользу его существования свидетельствуют следующие факты:
исчезновение у некоторых больных приступов стенокардии при продолжении физической нагрузки, например, ходьбы (больной «перехаживает стенокардию»); некоторые исследователи называют этот клинический феномен angina «second wind» — стенокардия второго дыхания или феномен «разминки»;
результаты кооперативного исследования TIMI-4, выполненного в США (Parrat, 1994), согласно которым, при наличии стенокардии, предшествующей развитию инфаркта миокарда (то есть фактически при наличии прединфарктного периода), госпитальная летальность, тяжелая сердечная недостаточность, кардиогенный шок наблюдались достоверно реже, чем при отсутствии предшествующей стенокардии;
эффект адаптации к прерывистой ишемии миокарда чаще наблюдается у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий. По образному выражению академика Г. И. Сидоренко (2000), «вероятно, природа предоставляет дополнительный шанс спасения сердцам с более тяжелым поражением коронарных артерий».
наблюдения, полученные во время коронарной ангиопластики. Tomai (1996) показал, что если продолжительность окклюзии при раздувании баллона превышала пороговую величину 60—90 с, степень ишемии миокарда при следующем раздувании баллона была меньшей.
В настоящее время обсуждаются следующие возможные механизмы развития метаболической адаптации («ишемического прекондиционирования»):
высвобождение эндотелиоцитами брадикинина и последующая стимуляция образования азота оксида (NO). Азота оксид активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического цГМФ; в свою очередь это ингибирует поступление ионов кальция через кальциевые каналы L-типа. Указанные изменения приводят к дилатации коронарных артерий и их ветвей и улучшению переносимости ишемии миокарда;

стимуляция А1 - аденозиновых рецепторов аденозином, который образуется в результате гидролиза АТФ; одновременно аденозин воздействует на G-протеин и фосфолипазу, кроме того, происходит перемещение протеинкиназы С из цитозоля в сарколемму; в результате действия названных механизмов открываются АТФ-зависимые К+-каналы, укорачивается потенциал действия, и уменьшается вход Сa++ в клетку (миокардиоцит); в итоге снижается сократительная функция миокарда, уменьшаются потребление энергии и расход АТФ (Downey и соавт., 1993); стимуляция катехоламинами (1,-адренорецепторов, что приводит к повышению количества G-протеина и увеличению активности фосфолипазы, затем развивается увеличение продукции диацилглицерола и инозитолтрифосфата, трансформация протеинкиназы С и открытие АТФ-зависимых К+-каналов и далее включение тех же механизмов метаболической адаптации, которые описаны выше (при активации аденозиновыхрецепторов);
возбуждение мускариновых М2-рецепторов ацетилхолином; при этом увеличивается синтез эндотелием азота оксида (NO) с последующим накоплением цГМФ, который с одной стороны вызывает вазодилатацию, с другой — открывает К+-каналы и блокирует поступление Са++ через кальциевые каналы, что приводит к снижению сократительной способности миокарда и потребности в энергии;
своеобразный «полезный» эффект небольших количеств образующихся в миокарде свободных радикалов кислорода; последствия этого эффекта заключаются в открытии АТФ-зависимых К+-каналов и повышенном образовании в миокарде аденозина, что в итоге приводит к коронарной вазодилатации и кардиопротекторному эффекту. Однако следует заметить, что кардиопротекторный эффект небольших количеств свободных радикалов кислорода признается не всеми и нуждается в дальнейшем изучении.
Из описания вышеизложенных механизмов развития феномена прерывистой ишемии или метаболической адаптации видно, что важнейшим механизмом является открытие АТФ-зависимых К+-каналов в миокарде.
Механизм развития «второго защитного окна, в целом, соответствует вышеописанным. Однако исследования Yelion и Baxter (1995) внесли некоторые новые аспекты в понимание этого феномена. Они предположили, что вследствие стимуляции клеточных рецепторов миокарда происходят активация протеинкиназы С и ее перемещение не только к мембране, но и к ядру клетки. В ядре протеинкиназа С может белки, вовлекающиеся в транскрипцию генов, что приводит к синтезу эффекторных белков — стрессорных белков теплового шока и антиоксидантных (супероксиддисмутазы).
Таким образом, прерывистая ишемия или метаболическая адаптация являются способом защиты миокарда от ишемического повреждения, однако, как указывает Г. И. Сидоренко (2000), защитное действие preconditioning имеет свои ограничения — после продолжительного периода повторных циклов эпизодов ишемии миокарда защитный эффект истощается.
На основании изучения патофизиологических основ феномена прерывистой ишемии P. Zarco и М. Zarco (1996) выделяют 3 вида кардиопротекции:
эндогенная кардаопротекция (феномен кратковременных эпизодов ишемии, эффект «второго окна», гипоксия, влияние катехоламинов, тахикардия, повышение тонуса блуждающего нерва); метаболическая кардиопротекция (инфузииглюкозоинсулиновой смеси);
• фармакологическая кардиопротекция (применениеаденозина, азота оксида, открывателей К+-АТФ-каналов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента).

Механизмы формирования инсулинорезистентности – центрального звена патогенеза МС: роль генетических причин, нарушения регуляции аппетита в гипоталамусе, гормональных нарушений, гиподинамии, избыточного питания, хронического стресса.

Инсулинорезистентность (ИР) – это нарушение ответа инсулин-чувствительных тканей на воздействие инсулина.

В 1962 году V. Neel выдвинул гипотезу об “экономномном генотипе”, обосновывающую, что инсулинорезистентность прочно генетически закреплена в ходе эволюции как механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода. По мнению Poulsen P. с соавт. (1999), генетическая основа инсулинорезистентности составляет не более 50% всех случаев, значительная роль отводится внешним факторам, к которым относится переедание, ожирение, гиподинамия, хронический стресс, гиперлипидемия.

Понимание биологических аспектов инсулинорезистентности имеет большое значение для идентификации причинных генов и продуктов их экспрессии, а также для разработки новых методов терапии и оптимизации имеющихся методов лечения. Основным аспектом инсулинорезистентности, интенсивно изучавшимся у людей, на животных моделях и клеточных культурах, является инсулинозависимое потребление и утилизация глюкозы. У больных с инсулинорезистентностью, это нарушение проявляется снижением инсулинозависимого накопления глюкозы в виде гликогена в мышцах и печени. На уровне мышечной ткани, предположительным первичным механизмом является блокирование транспорта глюкозы на ступени фосфорилирования. Этот дефект состоит из первичного генетического компонента и вторичного компонента факторов внешней среды.”

Особую роль играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной, жировой и печеночной ткани, а также в надпочечниках. В миоцитах нарушается поступление и утилизация глюкозы, в жировой ткани развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Поступая в печень, СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеидов, с другой – препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, потенцируя ИР.

ИР гепатоцитов ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящему к накоплению свободных жирных кислот и глицерина. Анализ результатов современных исследований предполагает, что откладывание жира происходит не только в жировых депо, но и в других тканях, например, в скелетных мышцах и может способствовать развитию инсулинорезистентности, а откладывание липидов в β - клетках поджелудочной железы может нарушать их функцию, в конечном счете вызывая их гибель (Buckingham R.E. et al., 1998).

При нечувствительности ткани печени к действию инсулина усиливаются синтез глюкозы в печени и ее секреция в кровоток, более того, запускается гликогенолиз, а его образование и депонирование тормозятся. ИР ткани печени характеризуется активацией процессов неоглюкогенеза из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина.

Stumvoll M. (1999) показал различия в степени чувствительности инсулинчувствительных тканей: минимальную степень ИР и у здоровых и при сахарном диабете 2 типа проявляет мышечная ткань, промежуточную – печеночная, а максимальную – жировая. У здоровых для подавления липолиза в жировой ткани на 50% требуется не больше 10 мкЕД/мл, для 50% подавления продукции глюкозы печенью необходимо уже около 30 мкЕД/мл, а для увеличения на 50% захвата глюкозы мышечной тканью дозу инсулина необходимо увеличить до 100 мкЕД/мл. При сахарном диабете 2 типа эта пропорция сохраняется на более высоких дозах инсулина соответственно 30, 50 и 120 мкЕД/мл.

Многочисленные исследования указывают на то, что гиперинсулинемия и хроническая передозировка инсулина при диабете способствует ИР [Lopez S.et al., 1983, Figlewicz D.P.et al., 1993].

В 1936 году Ланг и Лакенс показали, что при длительной гипергликемии, вызванной внутрибрюшинным введением глюкозы, происходит повреждение В-клеток и наступает стойкий СД.

Известно, что при 48-часовой инфузии 50% раствора глюкозы здоровым крысам, поддерживавшей гликемию выше 20 ммоль/л вызывало резкое снижение секреции инсулина. Инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводила к ИР, хронической гипергликемии, которая сопровождалась гиперинсулинемией.

Описано возникновение гиперинсулинемии и следующей за ней инсулинорезистентности при ожоговой травме [Микаелян Н.П.1988], длительном воздействии гипокинезии [Карынбаев Ш.С. и др.,1982, Смирнов К.В., 1990], при краш - синдроме [Микаелян Н.П., 1990], инфаркте миокарда [Оганов Р.Г. и др., 1980], постреанимационном периоде [Сочнева Е.Н., 1994], при длительном курении [Fachini F.S. et al., 1995], пищевом рационе с высоким содержанием жира [Liu Sha et al.,1995].

ИР лежит в основе нарушения толерантности к углеводам [Остапова В.В., 1994]. Panay N. et al. (1997) обнаружили у здоровых женщин зависимость индекса резистентности к инсулину от фазы менструального цикла, показано его снижение в фоликуллярную фазу коррелирующее со снижением уровня прогестерона.

При СД 1 типа временная ИР может наблюдаться при декомпенсации диабета, кетоацидозе, инфекционных заболеваниях, а также после перенесенной гипогликемии. Достаточно продолжительная (на протяжении нескольких лет) ИР наблюдается в основном у больных пубертатного возраста и выражается в повышении потребности в инсулине более 1 ед/кг массы, достигающей в отдельных случаях 1,5 и даже 2 ед/кг. Одна из основных причин повышения потребности в инсулине при этом — увеличение секреции контринсулярных гормонов в период полового созревания и, в первую очередь, СТГ. Это является отражением физиологической ИР периода полового созревания, выражающейся в повышении уровня ИРИ и С-пептида в крови здоровых подростков [Кураева Т.Д, 2003].

ИР позволяет организму адаптироваться к гибельному воздействию гиперинсулинемии.. Показано, что сочетание 10-20 МЕД/кг инсулина с гипокинетическим стрессом приводило к гибели значительного числа крыс, уменьшению потребления ими пищи и появлению инсулинорезистентности [Носкович П. и др, 1991]. В наших экспериментах выживаемость крыс на фоне гипокинетического стресса значительно сокращалась при введении экзогенного инсулина в дозе 6 МЕД/кг.

ИР – полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), b3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). Мутации гена рецептора инсулина, которые приводят к ингибированию тирозинкиназы, сочетаются с резко выраженной инсулинорезистентностью. Аутофосфорилирование трех остатков тирозина (Tyr1146, Tyr1150, Tyr1151) усиливает активность киназ в 10-20 раз. Мутация одного или всех трех остатков тирозина приводит к резкому снижению инсулинстимулирующей активности киназ и параллельному снижению активности инсулина.

Мутации инсулинового рецептора подразделяют на V классов:

1. мутации, приводящие к снижению скорости биосинтезарецептора;

2. мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг;

3. мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;

4. мутации, сопровождающиеся снижением рецепторной активности тирозинкиназы;

5. мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.

К механизмам тканевой инсулинорезистентности также относятся:

• отрицательная кооперативность связывания рецептора с инсулином, сопровождающаяся снижением сродства рецепторов к гормону в 10 раз, увеличением скорости диссоциации комплекса рецептор-гормон, снижением размеров солюбилизированного рецептора,
• усиление гликолиза рецепторов в аппарате Гольджи,
• уменьшение числа рецепторов инсулина вследствие их интернализации,
• уменьшение продолжительности жизни рецептора,
• нарушения синтеза рецепторов,
• уменьшение сродства рецептора к инсулину,
• образование антител к рецепторам инсулина. У больных ИЗСД в сыворотке крови определяются органоспецифические аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечника, антилимфоцитотоксические к тубулину, активину, иммуноглобулинам, и неорганоспецифические аутоантитела: антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные.