2017-10-25
1573
Инсулинорезистентность (ИР) - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, в результате чего глюкоза не усваивается инсулинзависимыми тканями и развивается гипергликемия.
В основе патогенеза СД 2 типа лежат два ведущих фактора: ИР и дисфункция β-клеток. ИР бывает трех типов: пререцепторная, рецепторная и пострецепторная.
Пререцепторная ИР обусловлена следующими механизмами:
1) мутацией гена инсулина;
2) мутацией генов, контролирующих энергетический обмен в β-клетках и секрецию инсулина.
Рецепторная ИР связана с дефектом синтеза, ресинтеза или субстратной аффинности инсулиновых рецепторов на β-клетках и других клетках-мишенях, в основе которых лежат:
1) мутации гена инсулинового рецептора (в настоящее время выявлено более 30 точечных мутаций этого гена);
2) повышенное использование рецепторов инсулина;
3) уменьшение количества рецепторов инсулина на поверхности гипертрофированных адипоцитов;
4) увеличение количества висцеральной жировой ткани, имеющей низкий уровень экспрессии рецепторов к инсулину, что обусловливает ее изначальную ИР;
|
|
|
5) блокирование рецепторов к инсулину антителами.
Пострецепторная ИР связана с патологией ассоциированных с
рецепторами инсулина тирозинкиназы и глюкозных транспортеров. К этому могут привести:
1) повреждение внутриклеточных посредников передачи инсулинового сигнала (например, мутации генов субстрата инсулинового рецептора - IRS-1);
2) снижение чувствительности ГЛЮТ 2 β-клеток поджелудочной железы к глюкозе;
3) снижение мембранной концентрации и активности ГЛЮТ 4 в мышечной и жировой ткани;
4) снижение чувствительности ГЛЮТ 2 к глюкозе в гепатоцитах;
5) нарушение обмена глюкозы в клетках-мишенях инсулина (например, при мутации гена глюкокиназы, гликогенсинтазы, митохондриального гена при MELAS-синдроме).
Наибольшее значение, вероятно, имеют рецепторная и пострецепторная ИР, которая по механизмам развития может быть первичной и вторичной. Первичная ИР определяется вышеперечисленными генетическими механизмами. Из-за этих нарушений возникает гиперинсулинемия, которая сначала имеет компенсаторный характер, так как необходима для преодоления ИР тканей и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки. Показано, что самым ранним признаком СД 2 типа является нарушение способности мышечных и жировых клеток реагировать на инсулин. До тех пор пока поджелудочная железа способна увеличивать
секрецию инсулина с тем, чтобы восполнить ИР этих тканей, толерантность к глюкозе остается в норме.
|
|
|
Однако с течением времени β-клеткам не удается поддерживать высокий уровень секреции инсулина, что снижает толерантность к глюкозе и постепенно приводит к развитию СД, т.е. возникает дисфункция β -клеток. Несмотря на то что у больных этой формой диабета нормальный или повышенный уровень инсулина, его все же недостаточно для компенсации высокой гликемии, характерной для СД 2 типа. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать ИР, поэтому на определенных этапах лечения СД 2 типа пациентам назначают инсулинотерапию, несмотря на достаточно высокий уровень инсулина в крови.
Вторичная ИР связана: 1) с хронической гипергликемией, которая способствует десенситизации β-клеток, проявляющейся снижением их секреторной активности; с ожирением, в результате чего повышается продукция адипоцитами лептина, TNF-α, IL-1, IL-6; 2) с дислипопротеинемией, характеризующейся повышением содержания липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что способствует активации окислительного стресса в эндотелиоцитах и эндотелиальной дисфункции. При развитии вторичной ИР дисфункция β-клеток с преобладанием дефекта секреции инсулина выходит на первый план.
Несмотря на гетерогенность патогенетических факторов, обусловливающих ИР при развитии СД 2 типа, можно выделить 3 уровня нарушений гомеостаза глюкозы:
1. Нарушение механизма узнавания глюкозы β-клетками поджелудочной железы и вследствие этого потеря первой фазы секреции инсулина в ГТТ.
2. ИР инсулинозависимых периферических тканей, что приводит к недостаточному транспорту и метаболизму глюкозы в клетках и гипергликемии, результатом чего является нарушение толерантности к глюкозе в ГТТ.
3. Увеличение уровня глюкозы натощак свидетельствует о повышении продукции ее печенью (вследствие недостатка инсулина и/или избытка глюкагона и катехоламинов).
Таким образом, патогенез СД 2 типа может быть представлен следующей последовательностью событий: первичная ИР и дисфункция β -клеток -> действие диабетогенных факторов -> хроническая гипергликемия -> гиперинсулинемия -> вторичная ИР -> нарастающий относительный дефицит инсулина -> атрофия поджелудочной железы -> абсолютный дефицит инсулина.
Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации ГЛЮТ 4 в мышечных клетках и усиливает ИР мышечной ткани. Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям мембранных фосфолипидов и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки (пострецепторные механизмы), что также усиливает ИР на уровне
всего организма. Гипертриацилглицеролемия, в особенности постпрандиальная, часто наблюдаемая у пациентов с висцеральным типом ожирения, сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы.
Несмотря на то что транспорт глюкозы в клетки в условиях ИР нарушен, липогенетическое действие инсулина на клетки инсулинозависимых тканей может сохраняться и заключается в следующем:
• инсулин активирует ЛП-липазу адипоцитов, способствуя ее переносу на мембрану эндотелиоцитов кровеносных сосудов, где начинается распад хиломикронов и ЛПОНП на СЖК (они депонируются в жировой ткани в виде триацилглицеролов - ТАГ) и глицерол, поступающий в печень для синтеза новых
|
|
|
ТАГ и ЛПОНП;
• инсулин опосредованно тормозит липолиз в жировой ткани, угнетая гормончувствительную ТАГ-липазу, и ТАГ депонируются в адипоцитах. Именно поэтому СД 2 типа сопровождается ожирением.
Такое действие инсулина на ферменты жирового обмена объясняет развитие при СД 2 типа ретенционной гиперлипемии и дислипопротеинемии IV и V типов, когда в крови увеличивается содержание ЛПОНП и ТАГ.
Отмечая роль ожирения в патогенезе СД 2 типа, необходимо подчеркнуть наличие взаимосвязи между СД 2 типа и степенью ожирения. Риск развития данного вида диабета увеличивается в 2 раза при наличии ожирения I степени, в 5 раз - при средней степени ожирения и более чем в 10 раз при наличии III степени ожирения. При этом абдоминальное распределение жира тесно связано с развитием метаболических нарушений.
Представленные сложные взаимосвязи патогенетических факторов, участвующих в механизме нарушений регуляции углеводного и жирового обмена при СД 2 типа, позволили G. Reaven в 1988 г. сформулировать концепцию метаболического синдрома, основными компонентами которого является ИР тканей и гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе и развитие СД 2 типа, абдоминальное (висцеральное) ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и атеросклероз. Исследования последних лет расширили компоненты метаболического синдрома, добавив к ним гиперурикемию, гомоцистеинемию, гиперандрогению у женщин, нарушения гемостаза (увеличение содержания в крови ингибитора активатора плазминогена, гиперфибриногенемия). Наиболее часто в литературе используется термин «метаболический синдром» (метаболический синдром Х), хотя прилагательное «дисметаболический» более точно отражает сущность патогенеза этого синдрома.
В индустриалышх странах распространенность метаболического синдрома среди населения старше 30 лет составляет 10-20%. Метаболический синдром может быть генетически детерминирован, что подтверждается результатами близнецового метода и преобладанием заболеваемости в определенных этнических группах, например, у жителей Индии.
|
|
|
Необходимо особо отметить значение абдоминального (висцерального) ожирения в развитии ИР тканей, СД 2 типа и метаболического синдрома. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, непосредственно сообщается с портальной системой печени. При данном типе ожирения активация липолиза в жировой ткани сальника и брыжейки сопровождается избыточным поступлением СЖК в портальную циркуляцию и в печень (выше в 20-30 раз по сравнению с нормой). Висцеральные адипоциты характеризуются высокой плотностью β,,-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и низким содержанием α2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и других перечисленных выше факторов и низкую - к липогенетическому действию инсулина.
