Местные анестетики непосредственно взаимодействуют со специфическими рецепторами мембранных натриевых каналов. Накапливаясь в мембранах нервных волокон и их окончаний, анестетики переходят в ионизированную (протоновую) форму. После этого они связываются с рецепторами, расположенными па внутренней стороне поверхности клеточной мембраны, и вызывают блок Na-каналов (ослабляют входящий натриевый ток), т. е. местные анестетики являются блокаторами натриевых каналов. Ионизированные (четвертичные) местные анестетики действуют внутри нервного волокна, а неионизированные соединения (например, анестезин) растворяются в мембране, блокируя Na-каналы. Как ионизированные, так и неионизированные молекулы местных анестетиков блокируют Na-каналы, предупреждая открытие h-ворот (т. е. вызывая инактивацию каналов), h-ворота представлены четырьмя позитивно заряженными спиралями, которые закрывают канал, продвигаясь к наружной части мембраны в ответ на ее деполяризацию. Имеются данные, что местные анестетики снижают также проницаемость и для ионов калия и кальция, участвующих в регуляции проницаемости мембран для ионов натрия. В итоге инактивируется так много Na - каналов, что число открытых Na-каналов падает ниже определенного минимума, необходимого для достижения критического уровня деполяризации. Препятствуя генерации потенциала действия и его распространению по волокнам, местные анестетики блокируют проведение нервных импульсов. Они не оказывают существенного влияния на потенциал покоя и пороговый потенциал. Местные анестетики способны блокировать проведение возбуждения по всем нервным волокнам - чувствительным, вегетативным и двигательным. Чувствительность разных нервных волокон зависит от их толщины и степени миелинизации. Более чувствительны к препаратам тонкие нервные волокна, нежели толстые, т. е. чувствительность волокон тем выше, чем меньше их диаметр. Однако при равных диаметрах осуществить блокаду проведения возбуждения по миелиновым волокнам легче, чем по безмиелиновым, поскольку у первых необходимо блокировать проведение только в перехватах Ранвье. В результате блокады тонких мякотных и безмякотных волокон типа А (дельта), В и С исчезает болевая и температурная чувствительность. С помощью толстых мякотных нервов типа А (альфа, бета и гамма) осуществляется проведение других видов чувствительности - тактильной, ощущение давления, проприорецепция, а также выполнение двигательной функции, поэтому они более устойчивы к местноанестезирующему средству. Последовательность развития клинической анестезии Местные анестетики блокируют нервные волокна смешанных нервов обычно в следующем порядке: 1. Блокада симпатических волокон, сопровождающаяся местным (в зоне иннервации) расширением сосудов и повышением температуры кожи. 2. Потеря болевой и температурной чувствительности. 3. Утрата проприорецепции. 4. Выключение рецепции на прикосновение и давление. 5. Блокада двигательных волокон (паралич иннервируемых ими мышц). Восстановление проводимости по нервам происходит в обратном порядке: позже всего восстанавливается функция безмякотных волокон. Таким образом, действие местных анестетиков может быть: а) местным - включает блокаду нервных волокон и оказывает прямое действие на тонус сосудов; б) региональным - заключается в потере чувствительности тканей и изменении тонуса сосудов, находящихся в зоне действия блокированного нерпа; общим (резорбтивным) - возникает вследствие всасывания вещества в кровь или при его внутривенном введении. Большинство амидов в малых концентрациях сосуды суживают, а в более высоких - расширяют. Препараты этой группы (прилокаин, лигнокаин и бупивакаин) в терапевтических дозах в месте введения обычно суживают сосуды, тогда как их региональными эффектами является вазодилатация, возникающая вследствие блокады симпатических нервов. Кокаин сужает сосуды, а дикаин, новокаин, лидокаин и тримекаин расширяют их. Местные анестетики применяются в виде солей, хорошо растворимых в воде. Анестезирующее действие в тканях происходит при гидролизе солей с освобождением анестетика-основания. Чем ближе константа диссоциации (рКа) анестетика к рН среды (7,4), тем больше анестетика-основания образуется на наружной стороне мембраны нервного волокна и быстрее происходит его диффузия. Вот почему артикаин, имеющий низкую рКа (7,8), действует уже через 1-3 мин, а анестетик с более высокой рКа, например, новокаин (8,9), действует лишь через 10-15 мин. Гидролиз анестетиков хорошо происходит в щелочной среде. Однако при воспалении в тканях возникает кислая среда, что снижает эффективность местных анестетиков. Поэтому при воспалительных заболеваниях (пульпит, периодонтит, периостит и др.) часто не удается достичь удовлетворительного уровня обезболивания. Амиды намного устойчивее, лучше выдерживают снижение рН, которое возникает при воспалении. Свойства растворимости местных анестетиков в жирах (липофильность) определяет их способность проникать через мембрану нервного волокна, состоящую в основном из липидов.[1] Чем выше растворимость анестетиков в жирах, тем легче его проникновение через тканевые мембраны, тем выше его концентрация на рецепторе нервного волокна, и, следовательно, эффективность препарата. Однако при этом анестетик лучше поступает в кровь через стенки капилляров, что увеличивает токсичность препарата. Местные анестетики в крови связываются с белками плазмы крови. Препараты с высокой степенью связывания с белками (меиивакаин - 78%, артикаин - 95%) имеют большую продолжительность действия и низкую системную токсичность. Концентрация препарата в крови определяется периодом полувыведения (Т 1/2), т. е. временем снижения его уровня в плазме крови на 50%. Для артикаина период полувыведения составляет около 20 мин, тогда как у других амидных анестетиков (Т1/2) находится в пределах от 1 до 3,5 часов. Высокая скорость выведения артикаина, высокая степень связывания с белками плазмы крови и низкая жирорастворимость, по сравнению с другими амидными анестетиками, существенно снижает риск токсического действия артикаина. Некоторые препараты обладают противоаритмическим (лидокаин, тримекаин, новокаин, пиромекаин) действием, снижают возбудимость сердечной мышцы, оказывают ганглиоблокирующий (новокаин), эффект, способствуют падению АД.[4] К идеальному местноанестезирующему препарату предъявляются следующие требования: -растворимость; -возможность подвергаться стерилизации; -стабильность в растворах, гелях, мазях; -отсутствие раздражающего действия; -глубокое проникновение в слизистую оболочку; -наступление быстрого анестезирующего эффекта; -необходимая продолжительность действия; -полная обратимость; -отсутствие раздражения в месте воздействия; -отсутствие системной токсичности и аллергических реакций.
|
|
|
|
|
|