Современные подходы к лечению бесплодия, обусловленного генитальным энд0метри030м

И.Е.Корнеева, В.Ю.Смольникова

Частота бесплодных браков в России колеблет­ся от 8 до 17% и не имеет тенденции к снижению. В структу­ре причин нарушения репродуктивной функции у женщин доля больных с генитальным эндометриозом (ГЭ) составляет около 40%.

Эндометриоз определяют как гормонально-зависимое за­болевание, развивающееся на фоне нарушений иммунного гомеостаза, сущность которого заключается в разрастании ткани, сходной по своему строению и функции с эндометри­ем, находящимся за пределами границ нормального располо­жения слизистой оболочки матки. Несмотря на то что уже бо­лее 100 лет патогенез заболевания интенсивно изучается, ГЭ во многом продолжает оставаться «загадкой». До настоящего времени обсуждаются теории его возникновения. При этом большинство исследователей предполагают, что для развития заболевания необходимо хотя бы три условия: ретроградный ток менструальной крови, наличие в этой крови жизнеспо­собных клеток эндометрия, их прикрепление к брюшине с последующей имплантацией и пролиферацией.

Несмотря на многочисленные исследования, посвящен­ные изучению патогенеза ГЭ, до настоящего времени не су­ществует однозначного ответа на вопросы, в чем именно за­ключается причина нарушения репродуктивной функции у данного контингента больных и почему при одинаковой стадии развития патологического процесса так различна кли­ническая картина заболевания.

Патогенез бесплодия при ГЭ связывают с механическими, эндокринными, перитонеальными, иммунологическими факторами. При этом степень механических повреждений определяется стадией развития заболевания, сочетанием с другими патологическими процессами в организме, а также состоянием периферических органов-мишеней. Имеются данные о нарушениях функционального состояния системы гипоталамус-гипофиз-яичник, о чем свидетельствуют изме­нения ритма и уровня секреции гонадотропных и стероидных гормонов в зависимости от локализации ГЭ и стадии его рас-

Бесплодный брак

пространения. Предполагают, что роль других указанных факторов реализуется через систему иммунного гомеостаза. По мнению ряда исследователей, длительная экспозиция компонентами менструального содержимого вызывает акти­вацию системы локального иммунитета и приводит к измене­нию свойств перитонеальной жидкости, в результате чего со­здаются условия, приводящие к увеличению вероятности по­явления, разрастания и выживания эндометриоидных гетеро-топий в нетипичных местах. Происходящий одновременно процесс изменения функции базофильных лейкоцитов пери­тонеальной жидкости приводит к нарушению процессов ову­ляции и возникновению феномена неовулирующего фолли­кула. Таким образом, разнонаправленные изменения параме­тров клеточного иммунитета в перитонеальной жидкости способствуют выживанию попавших в брюшную полость клеток эндометрия как из-за снижения эффективности за­щитных клеточных реакций, так и благодаря повышению вы­работки факторов, усиливающих рост и размножение клеточ­ных элементов. Эти процессы служат благоприятным фоном для реализации основных патогенетических механизмов раз­вития ГЭ.

Диагностика ГЭ в амбулаторных условиях основывается на изучении особенностей клинической картины заболева­ния (наличие дисменореи, диспареунии, бесплодия, наруше­ний менструального цикла), данных гинекологического ис­следования, а также результатов ультразвукового исследова­ния (УЗИ) органов малого таза и гистеросальпингографии (ГСГ). Однако результаты многочисленных работ, посвящен­ных изучению ГЭ, свидетельствуют о том, что указанных данных недостаточно для подтверждения диагноза и опреде­ления стратегии лечения. Например, дисменорея, являюща­яся наиболее типичным симптомом ГЭ, также часто встреча­ется не только при трубно-перитонеальном бесплодии, но и в группе здоровых фертильных женщин. Показано, что характер и интенсивность болевого синдрома при ГЭ зависят от типа личности больных, а терапия плацебо устраняет бо­лезненные менструации у 41% женщин.

До настоящего времени не удалось разработать специфи­ческих и чувствительных маркеров, позволяющих на основа­нии результатов скринирующих исследований установить ди­агноз ГЭ.

Таким образом, на этапе амбулаторного обследования не существует ни одного патогномоничного клинико-лабора-торного признака ГЭ. Верификация диагноза возможна лишь

Современные подходы к лечению бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом 205

при прямом визуальном осмотре органов малого таза с помо­щью лапароскопии. Эндоскопическое обследование позволя­ет оценить стадию распространения патологического процес­са в соответствии с классификацией, принятой в настоящее время, и произвести термодеструкцию очагов эндометриоза или их иссечение. После проведения хирургического лечения при отсутствии органических поражений маточных труб и выраженного спаечного процесса в малом тазу беремен­ность наступает в 30-52% случаев, а повторная лапароскопия не оправдывает надежд на восстановление фертильности у данной категории больных. При этом не существует четкой зависимости между вероятностью наступления беременнос­ти, степенью распространения и локализацией эндометрио-идных поражений.

Особенности гисто- и патогенеза ГЭ позволили сформу­лировать и обосновать для применения в широкой клиничес­кой практике двухэтапную концепцию ведения данного кон­тингента больных, согласно которой лечение бесплодия при ГЭ целесообразно начинать как можно раньше. Оно должно включать в себя две составляющие: разрушение эндометрио-идных гетеротопий как фактора, поддерживающего функци­онирование порочного круга и усугубляющего течение забо­левания, а также последующее лечебное воздействие, направ­ленное на прекращение поступления жизнеспособных клеток эндометрия в брюшную полость в течение периода времени, достаточного для ликвидации или уменьшения нарушений иммунного гомеостаза как одного из основных механизмов возникновения и развития ГЭ.

Медикаментозная терапия ГЭ требует индивидуального подхода к каждой пациентке в зависимости от ее возраста, особенностей клинической картины заболевания, а главное конечной цели лечения бесплодия, которой является наступ­ление беременности. Необходимое условие' эффективного медикаментозного воздействия — временное и обратимое уг­нетение активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с помощью препаратов, обладающих свойствами ан­тигормонов, наиболее эффективными из которых являются аналоги гонадотропных рилизинг-гормонов (аГн-РГ). В на­стоящее время аГн-РГ наиболее часто используются в клини­ческой практике ввиду того, что практически не имеют про­тивопоказаний. Однако в связи с развитием гипоэстрогенно-го состояния на фоне лечения и, как следствие, остеопороза, наиболее целесообразно применять их не более 6 мес. Часто­та наступления беременности при использовании аГн-РГ ко-

206 3. Бесплодный брак

леблется от 35 до 70%, при этом характер побочных действий указанных соединений, их степень влияния на состояние со­матического здоровья, обменные процессы и систему гемо­стаза минимальны.

Одним из аналогов естественного ГнРГ является дифере-лин — препарат, производимый компанией Beaufour Ipsen (Франция). Диферелин был первым препаратом в форме пролонгированного высвобождения, ставшим доступным для клинической практики в 1986 г. При длительном ежед­невном введении или применении депонированной формы диферелин вызывает стойкое подавление гонадотропной функции аденогипофиза со снижением уровней гонадотроп-ных гормонов и стероидогенной активности яичников, вы­зывая стойкий, но полностью обратимый в течение 80—120 дней после прекращения действия препарата кастра-ционный эффект.

Стратегия послеоперационного лечения больных с ГЭ за­ключается в назначении депо-формы препарата в дозе 3,75 мг с 1—2-го или 20—21-го дня менструального цикла, следующе­го за лечебно-диагностической лапароскопией. Длительность медикаментозного лечения определяется индивидуально и колеблется от 3 до 6 мес. с кратностью введения диферели-на 1 раз в 28 дней (рис. 1).

Рис. 1. Комбинированное лечение эндометриоза: послеоперационная терапия

Дооперационное назначение препарата оправдано у неко­торых категорий больных, первой из которых являются паци­ентки с тяжелым течением заболевания при условии ранее ве­рифицированного диагноза и предстоящим повторным хи-

Современные подходы к лечению бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом 207

рургическим вмешательством. Вторая категория — это жен­щины, у которых при лапароскопии, произведенной для вы­явления причины бесплодия и оценки состояния репродук­тивных органов, выявляются 3—4 стадии распространения ГЭ, выраженный спаечный процесс с вовлечением петель ки­шечника, а также другие сочетанные патологические измене­ния органов малого таза. В этих случаях выполнение органо-сохраняющих операций представляет значительные сложнос­ти. Оперативное вмешательство может нанести непоправи­мый вред репродуктивной системе: привести к серьезным ос­ложнениям общехирургического характера, потере репродук­тивных органов, значительно осложнить дальнейшую такти­ку ведения больной вплоть до лишения шансов на восстанов­ление репродуктивной функции. В рассмотренной ситуации представляется целесообразным ограничиться диагностичес­ким хирургическим вмешательством с последующим назна­чением депонированной формы диферелина в течение 3 мес. и повторным хирургическим вмешательством в необходимом объеме на фоне медикаментозной псевдоменопаузы. Вопрос о продолжении назначения диферелина в послеоперацион­ном периоде решается индивидуально. Результаты клиничес­ких исследований свидетельствуют о явной пользе последую­щего медикаментозного воздействия у данного контингента больных (рис. 2).

Рис. 2. Комбинированное лечение эндометриоза: предоперационная терапия

Однако даже после комбинированной терапии не исклю­чены рецидивы заболевания, но их частота может быть значи­тельно меньше при проведении медикаментозного лечения

208 3. Бесплодный брак

сразу после операции. Полагают, что послеоперационное ле­чение наряду с положительным влиянием на состояние им­мунного гомеостаза организма женщины позволяет ликвиди­ровать микроскопические эндометриоидные гетеротопии, не удаленные во время операции.

Целесообразность проведения повторной лапароскопии у пациенток с ГЭ определяется рецидивом клинических про­явлений заболевания, а не наличием бесплодия. Данные по­вторной лапароскопии свидетельствуют о том, что рецидив ГЭ через 12—16 мес. после окончания медикаментозного ле­чения возникает у 91% женшин. Причем интенсивность ре-цидивирования у половины из них прямо пропорциональна степени распространения ГЭ при первом обследовании. Од­нако повторные курсы медикаментозной терапии ГЭ эффек­тивны лишь в 17% случаев.

Обобщая данные литературы о возможностях восстанов­ления репродуктивной функции у женщин с ГЭ можно за­ключить, что лечение этого заболевания должно быть начато как можно раньше после подтверждения диагноза. Наиболее перспективным в плане восстановления репродуктивной функции признан двухэтапный метод лечения ГЭ (хирурги­ческое и медикаментозное).

Изучение накопленной частоты наступления беременнос­ти после окончания медикаментозного лечения позволило обосновать наиболее целесообразный период ожидания на­ступления беременности, а именно первые 6—12 мес. после восстановления регулярного менструального цикла (см. рис. 3). Отсутствие беременности в течение указанного вре­мени является показанием к дальнейшему лечению в про­граммах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Развитие метода экстракорпорального оплодотворения ооцитов и переноса эмбрионов в полость матки женщины (ЭКО и ПЭ) наметило новый подход к лечению бесплодия при ГЭ. В настоящее время метод ЭКО и ПЭ все чаще ис­пользуется для достижения беременности у данного контин­гента больных. При использовании в схемах индукции супер­овуляции предварительной десенситизации гипофиза а-ГнРГ частота наступления беременности у женщин с ГЭ составляет 40% на 1 перенос эмбрионов в полость матки. Вероятность наступления беременности у женщин с бесплодием при ГЭ в циклах ВРТ зависит от локализации и стадии распростране­ния генитального эндометриоза, вовлеченности в патологи­ческий процесс яичников и их способности адекватно реаги-

Современные подходы к лечению бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом 209

Рис. 3. Накопленная частота наступления беременности в течение первого года ожидания зачатия (Волков Н.И., 1996)

ровать на проведение гонадотропной стимуляции, количест­ва, интенсивности дробления и способности к имплантации перенесенных в полость матки женщины эмбрионов.

В настоящее время показано, что эффективность реализа­ции программ ВРТ у пациенток с бесплодием и ГЭ зависит от полноценности проведения всех предшествующих этапов ле­чения. При этом факторами, повышающими частоту наступ­ления беременности являются: 2-этапное комбинированное лечение заболевания вне зависимости от стадии его распро­странения до проведения программы ЭКО и ПЭ, отказ от вы­жидательной тактики и применение ВРТ непосредственно после завершения лечения женщин старше 37 лет, со снижен­ными функциональными резервными возможностями яич­ников, при сочетании наружного генитального (НГЭ) с аде-номиозом, использовании метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) при сложной кли­нической ситуации.

При тяжелых стадиях заболевания, возрасте женщины старше 35 лет, резекции яичников в анамнезе, сочетанных на­рушениях репродуктивной системы наиболее целесообразно использовать методы ВРТ непосредственно после заверше­ния лечения НГЭ. Наступление беременности не является окончательным параметром эффективности программы ЭКО и ПЭ, так как беременность может осложняться прерывани­ем, прекращением развития плода, внематочной беременнос­тью. Поэтому только нормально протекающая беременность,

Бесплодный брак

своевременные роды и рождение здорового ребенка являются объективным критерием эффективности лечения.

ГЭ любой локализации и стадии распространения оказы­вает негативное влияние на все этапы реализации программы ЭКО и ПЭ, которое заключается в снижении активности про­цессов фолликуло- и оогенеза при проведении гонадотроп-ной стимуляции, оплодотворяемости ооцитов и интенсивно­сти дробления эмбрионов.

Показано, что НГЭ I—II стадии распространения оказыва­ет наименее выраженное влияние, в то время как с увеличе­нием тяжести заболевания ухудшаются результаты в отноше­нии не только количества, но и качества ооцитов и эмбрио­нов. В группе женщин с НГЭ III стадии распространения, у которых оперативное вмешательство на яичниках ограни­чивалось только коагуляцией эндометриоидных гетеротопий, значительно снижены показатели фолликуло- и оогенеза да­же при нормальных базальных значениях ФСГ в плазме кро­ви. У женщин с НГЭ IV стадии распространения и резекцией яичников в анамнезе снижены как их функциональная актив­ность, так и резервные возможности, что выражается в неспо­собности адекватно реагировать на проводимую гонадотроп-ную стимуляцию. Очевидно, это связано не только с причи­ной и объемом произведенного ранее оперативного вмеша­тельства, приводящего к количественному дефициту фолли­кулов, но и отрицательным влиянием ряда факторов на гона-дотропин-обусловленную регуляцию фолликулогенеза. Ис­следования подтверждают, что оперативное вмешательство на яичниках у больных с НГЭ должно проводиться в высококва­лифицированном медицинском учреждении, с использова­нием максимально щадящего объема и обязательным после­дующим назначением адекватной медикаментозной терапии. Временной промежуток между проведенным оперативным вмешательством и последующим проведением ЭКО и ПЭ должен быть сокращен у таких женщин до минимума.

В группе женщин с НГЭ и аденомиозом параметры фол­ликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза значительно сни­жены в сравнении с группой женщин, имеющих НГЭ I—II стадии распространения. Возможно, что патогенетичес­кие механизмы, обусловившие развитие аденомиоза, ведут к значительному снижению функциональной активности яичников у таких женщин. О неудовлетворительном качестве ооцитов, полученных у женщин с аденомиозом, свидетельст­вуют низкая интенсивность дробления развившихся в резуль­тате оплодотворения эмбрионов и небольшое количество пе-

Современные подходы к лечению бесплодия, обусловленного генитальным эндометриозом 211

ренесенных эмбрионов в полость матки, в том числе и с соот­ветствующей дню культивирования интенсивностью дробле­ния, что отражается на показателях имплантации. Кроме то­го, возможности имплантации эмбрионов при аденомиозе ог­раничены наличием патологических анатомо-физиологичес-ких и рецепторных особенностей эндометрия. У пациенток данной группы выявляются самые высокие репродуктивные потери, что вероятно обусловлено нарушением функцио­нальной активности матки в связи с локализацией в ее стен­ках эндометриоидных гетеротопий, приводящих к самопро­извольному прерыванию беременности.

Обобщение данных литературы, а также анализ собствен­ного клинического опыта позволяют считать обоснованным алгоритм восстановления репродуктивной функции пациен­ток с бесплодием при ГЭ, позволяющий повысить эффектив­ность лечения в 1,5 раза.

В заключение необходимо отметить, что при лечении лю­бых форм бесплодия клиницист сталкивается с проблемой выбора наиболее оптимального способа лечения, который должен определяться клинико-патогенетической формой за­болевания, установленной на основании прямого визуально­го осмотра органов малого таза с помощью лапароскопии. В подавляющем большинстве случаев восстановление репро­дуктивной функции при бесплодии — сложный многоступен­чатый процесс, где врачу надлежит принимать решение на ос­нове критического анализа различных аспектов заболевания у каждой конкретной пациентки. При этом не следует увле­каться какими-либо отдельными видами лечения, зачастую бесполезными, и пытаться восстановить естественную фер-тильность женщины с помощью длительной консервативной терапии или повторных хирургических вмешательств. На­илучших результатов удается добиться при адекватном при­менении комбинированного индивидуально подобранного лечения и своевременном использовании методов ВРТ. Про­грамма ЭКО и ПЭ, являясь одним из возможных методов ле­чения бесплодия, позволяет почти при всех формах наруше­ния репродуктивной функции и условии своевременного применения увеличить частоту наступления беременности в 1,5—2 раза. Однако максимальная результативность лечения может быть достигнута только в определенный промежуток времени, каким, согласно клиническим исследованиям, яв­ляются первые 2—3 года от момента обращения бесплодной супружеской пары. При более длительной терапии репродук­тивная система женщины утрачивает способность адекватно

Бесплодный брак

реагировать на любое воздействие, будь то хирургическое или лекарственное, даже в программах ВРТ, в связи с чем вероят­ность наступления беременности является крайне низкой.

Мы надеемся, что приведенные нами алгоритмы восста­новления репродуктивной функции окажутся полезными для врачей широкой клинической практики и позволят добиться наступления беременности у подавляющего большинства больных с бесплодием и ГЭ.