Механизм действия аналогов ГнРГ

По своей структуре аналоги ГнРГ близки к гонадолибери-ну, но отличаются более высоким сродством к рецепторам ГнРГ При связывании с рецепторами ГнРГ в гипофизе агони-сты активизируют их и таким образом повышают секрецию Л Г и ФСГ, но при повторном назначении (используя ежед­невную форму агониста ГнРГ) или при применении депо-препаратов наступает фаза блокады гипофиза (десенситиза-ция), связанная с уменьшением числа рецепторов к ГнРГ на гонадотрофах (River J. et al., 1996). Для надежной десенсити-зации гипофиза требуется длительное, не менее недели, при­менение агонистов ГнРГ. При использовании агонистов ГнРГ возникает дефицит эндогенного ФСГ, что требует для дости­жения адекватной стимуляции применения более высоких доз гонадотропных препаратов. Агонисты гонадолиберина применяются по двум схемам — так называемым короткому протоколу и длинному протоколу. По короткому протоколу гонадотропины назначаются через несколько дней (1—3 дня) после того, как начато введение агонистов ГнРГ. По длинно­му протоколу стимуляция овуляции гонадотропинами начи­нается только после того, как наступит фаза десенситизации гипофиза и снизится выработка эндогенных ФСГ и ЛГ Ре­зультаты многочисленных исследований, в том числе данные мета-анализа (Daya S., 1999), показывают, что стимуляция по «длинному» протоколу приводит к более интенсивному росту фолликулов и большей частоте наступления беременности. Поэтому подавляющее большинство специалистов до появ­ления ант-ГнРГ применяли агонисты ГнРГ по «длинному» протоколу.

Механизм действия антагонистов ГнРГ практически про­тивоположен действию агонистов. Ант-ГнРГ непосредствен­но конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе

Применение антагониста гонадотропин-рилизинг гормона ганирапикса в программе ЭКО 245

Рис. 1. Показаны характерные различия между действием агонис-тов и антагонитов ГнРГ. Для достижения эффекта супрессии требу­ется разная длительность введения

(Felberbaum R., Lunenfeld В. et al., 2002). Активации рецепто­ров при этом не происходит, и количество рецепторов ГнРГ в гипофизе не снижается. В отличие от агонистов ГнРГ анта­гонист действует немедленно (снижение уровня ЛГ наблюда­ется уже через несколько часов) и прочно связывается с ре­цептором ГнРГ, не вызывая его активации (рис. 1 и табл. 1). Благодаря удачной химической формуле (рис. 2) рецептор-

Таблица 1 Сравнение механизма действия антагонистов и агонистов ГнРГ

 

Антагонисты ГнРГ (ганиреликс)	Агонисты ГнРГ
Блокада рецептора без актива­ции	Первоначальная активация сек­реции ФСГ и ЛГ
Конкурентный ингибитор	Десенситизация (блокада) гипо­физа
Немедленная и зависимая от до­зы супрессия	Снижение числа рецепторов на клетке
Быстрая обратимость	Медленная обратимость

246 3. Бесплодный брак

Рис. 2. Сравнение структуры ганиреликса и естественного ГнРГ

связывающая активность ганиреликса превосходит актив­ность природного ГнРГ в 9 раз при минимальной из всех ан­тагонистов ГнРГ способности связываться с рецепторами ги-стамина.

Подавление функции гипофиза становится более конт­ролируемым. Степень подавления секреции гонадотропи-нов напрямую зависит от дозы антагониста ГнРГ (Obery J. et al., 1999). Антагонисты ГнРГ назначают во время стимуля­ции суперовуляции на непродолжительное время, когда фолликулы вступили в завершающую фазу роста и сущест­вует риск преждевременного выброса Л Г (обычно с 6-го дня стимуляции). Эндогенный ФСГ подавляется только в позд­нюю фолликулиновую фазу; по этой причине для цикла контролируемой стимуляции суперовуляции требуется меньшая доза ФСГ. Более того, действие антагонистов хоро­шо обратимо. После отмены препаратов функция гипофиза быстро восстанавливается (после инъекции ганиреликса — в течение 2 сут.).

Фармакодинамика ганиреликса

После введения ганиреликса происходит значительное снижение уровня гонадотропинов в крови, причем уровень лютеинизирующего гормона снижается в большей степени, чем уровень ФСГ. Так, после однократного введения 0,25 мг га­ниреликса концентрация ЛГ снижается на 74%, а уровень ФСГ - на 32% (Obery J. et al., 1999). Супрессия после однократ­ного введения длится в течение 4—16 ч после инъекции (см. рис. 3).

Период полужизни ганиреликса составляет около 13 ч. На протяжении ежедневного курса применения ганиреликса его концентрация в крови сохраняется достаточной для по­давления гонадотропной активности гипофиза и предупреж­дения преждевременного выброса ЛГ. После многократного введения концентрация ганиреликса в крови сохраняется

Применение антагониста гонадотропин-рилизинг гормона ганиреликса в программе ЭКО 247

Рис. 3. Уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке крови после подкожного, однократного введения 0,25 мг ганиреликса

в эффективных пределах в течение 2—3 дней (Obery J. et al., 1999). Таким образом, фармакокинетику препарата характе­ризуют: быстрое начало действия (в течение нескольких ча­сов), связанное с высокой биодоступностью и прямым блоки­рующим действием на рецепторы гонадотрофов; быстрое восстановление уровня гонадотропинов после прекращения инъекций, связанное с быстрым выведением ганиреликса из организма и немедленной обратимостью его действия на ре­цепторы. Фармакокинетика ганиреликса предсказуема и про­порциональна введенной дозе. Описанные качества препара­та (табл. 2) позволяют точно контролировать активность ги­пофиза, своевременно подавлять ее и восстанавливать.

Таблица 2 Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства ганиреликса

Период полувыведения —13 ч

Период последействия — 2—3 дня

Биодоступность после подкожного введения — 90%

Фармакокинетика пропорциональна дозе

Зависимое от дозы подавление функции гипофиза

Быстрое восстановление функции гипофиза после прекращения

лечения

Бесплодный брак