Клиническая фармакология современных гестагенов

И.Л.Асецкая, Ю. Б.Белоусов

В 1960 г. FDA зарегистрировало Эновид как первый оральный контрацептив. К 30-й годовщине этого со­бытия 80% женщин Америки, родившихся после 1945 г., ис­пользовали какое-то время в своей жизни контрацептивные пилюли (Davenport-Hines R., 1988). С уменьшением дозы эс­трогенов (к настоящему времени более чем в 5 раз) все более и более очевидной становится существенная роль различных типов гестагенов, которые сегодня во многом определяют свойства оральных контрацептивов.

Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуля­цию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после то­го как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген прогесте­рон. В начале 50-х годов получены синтетические гестагены (в 1950 — норэтистерон, в 1952 — норэтинодрел), после чего гестагены становятся более доступны для широкой практики. В 1953 г. ими успешно лечат меноррагии. К 1956 г. относятся первые попытки контрацепции с использованием норэтино-дрела, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК) — Эновида. В 80-е годы гестагены становятся неотъемлемой ча­стью заместительной гормонотерапии (ЗГТ), а в 90-е исполь­зуются для мужской контрацепции.

Гестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы

Клиническая фармакология современных гестагенов 377

(Сергеев П.В. и др., 1999). Первой структурой, с которой вза­имодействуют гестагены в процессе реализации биологичес­кой активности на клеточном уровне, является плазматичес­кая мембрана. На ней расположены специфические рецепто­ры, которые выполняют очень важные функции. Во-первых, это этап узнавания, идентификации соответствующего гор­мона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение функционального состояния клетки за счет изме­нения проницаемости мембран для различных ионов, изме­нения активности ферментов, образования вторичных по­средников внутри клетки. Это опосредует негеномные эф­фекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, геста­гены связываются с цитозольными рецепторами, представ­ляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транкрипция специфических генов, что обусловливает фи­зиологические и морфологические изменения в органах-ми­шенях. Это геномные медленные эффекты гестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Гестагены специфически связываются с гестагенны-ми рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так прогестерон связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает его антиминералокортикоидное действие; медроксипрогестеро-нацетат (МПА) — с глюкокортикоидными рецепторами, по­этому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью; ряд гестагенов связывается с андрогенными рецепторами.

Контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием гестагенного компонента. Эстрогены потенциируют подавляющий эффект гестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и на яичники. Кроме этого, гестагены замедляют перисталь­тику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантацион-ный действие, обусловленное ранней секреторной трансфор­мацией эндометрия и наконец повышают вязкость церви-кальной слизи, что затрудняет движение сперматозоида в по­лость матки.

Каждый из перечисленных механизмов в отдельности спо­собен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надеж-

378 5. Современная контрацепция с применением гестагенов

ность метода, которая теоретически приближается к 100% и уступает лишь стерилизации, выгодно отличаясь от нее об­ратимостью изменений фертильности.

В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных гестагенов, что открывает нам большие воз­можности для индивидуального выбора гормонального пре­парата. Это особенно важно, если учесть, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэстрадиол. Традиционно все синтетические гестагены делятся на две группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ) и 17-гидроксипрогестерона. В последние годы выде­ляют особую группу синтетических гестагенов — это так на­зываемые гибридные гестагены (Oettel M. et al., 1999). Пер­вым представителем этой группы является диеногест, он еще недостаточно известен широкому кругу специалистов, поэто­му мы более подробно остановимся именно на этом перспек­тивном представителе современных гестагенов.

Диеногест отличается от других производных 19-НТ тем, что содержит 17-а-цианметиловую группу (-CH₂CN) вмес­то 17-а-этиниловой группы и дополнительную двойную связь в «В» кольце (9—10С). В результате этого изменились размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что в свою очередь повлияло на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало диеногесту его уни­кальные свойства.

Производные 17-гидроксипрогестерона по гестагенной активности равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НС — значи­тельно сильнее прогестерона. Небольшой эстрогенной ак­тивностью обладает норэтистерон. Антиэстрогенная актив­ность отмечается у всех синтетических гестагенов, но наибо­лее выражена у представителей 19-НС. Андрогенная актив­ность не характерна для производных прогестерона, за ис­ключением МПА (слабая), но имеется у 19-НС. Антиандро-генная активность отмечена у небольшого количества геста­генов, клиническое значение она имеет у ципротерона ацета­та. Диеногест обладает сильной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-НС, при этом у него нет эстроген­ной, антиэстрогенной и андрогенной активности. Диено­гест — первый гестаген, структурно близкий 19-НС, который имеет клинически значимую антиандрогенную активность (Moore С. et al., 1999).

Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные (их, по-видимому, больше) и положительные

Клиническая фармакология современных гестагенов 379

стороны. К отрицательным моментам относятся неблагопри­ятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и угле­водов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сер­дечно-сосудистую систему при ЗГТ. Но есть и свои плюсы. Это лечебное действие таких гестагенов при слабости, асте-низации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная за­шита костной ткани при ЗГТ.

Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов (Barentsen R., Van de Weijer P.H.M., 1996; Stanc-zyk F.Z., 1996), причем их действие, как правило, неблаго­приятное. Они повышают ХС в атерогенных ЛП — ЛПНП и снижают в антиатерогенных — ЛПВП; кроме того, может повышаться уровень ТГ. В большей степени на обмен липи­дов влияют гестагены, обладающие андрогенной активнос­тью. Клинически значимые изменения липидов могут про­изойти при применении производных 19-НС, особенно на­значаемых в больших дозах и длительно. При изучении ди-еногеста в большом количестве клинических исследований было показано, что он практически не влияет на метабо­лизм липидов и в этом плане он ближе к прогестерону и ди-дрогестерону (Foster R.H., Wilde M.I., 1998). Также не было выявлено отрицательного действия диеногеста на углевод­ный обмен.

Антиандрогенная активность — это очень редкое и очень ценное качество гестагена. Сегодня мы имеем два гестагена с доказанной антиандрогенной активностью — это ципроте-рона ацетат и диеногест. Антиандрогенная активность обус­ловлена несколькими механизмами (Асецкая И.Л., Бело­усов Ю.Б., 2001): блокирование выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андроге-нов; прямое блокирование андрогенных рецепторов; инги-бирование активности 5а-редуктазы, которая переводит тес­тостерон в более активный дигидротестостерон; в сочетании с этинилэстрадиолом повышение уровня глобулина, связы­вающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствие вытесне­ния андрогенов из связи с ГСПС. Диеногест отличается от ципротерона ацетата только одним свойством: он не блоки­рует выработку гонадотропинов гипофизом, поэтому его ан­тиандрогенная активность меньше, но клинически значима. Наличие андрогенной активности — это дополнительные по­казания при лечении акне, гирсутизма, андрогенетической алопеции и себореи.