Наркотические анальгетики (препараты)

Механизмы анальгезирующего эффекта.

а) активация антиноцицептивной системы и повышение ее тормозных влияний на ноцицептивную систему

б) повышение активности аденилатциклазы → образование цАМФ → активация цАМФ-зависимых протеинкиназ →

1. в пресинаптических окончаниях: инактивация кальциевых каналов → нарушение поступления кальция в пресинаптические окончания → нарушение выделения нейромедиатора → затруднение передачи импульсов в ноцицептивной системе

2. на постсинаптической мембране: инактивация кальциевых каналов и открытие калиевых каналов с выходом калия из нейронов → гиперполяризация мембраны, снижение возбудимости нейрона → затруднение восприятия болевого сигнала в ноцицептивной системе

в) активация опиатных рецепторов лимбических структур мозга → изменение эмоционального восприятия боли (боль воспринимается малозначительной)

Фармакологические эффекты морфина и других препаратов груп­пы в сравнении с ним. 1) Анальгезия. 2) Эйфория. 3) Седативное действие. 4) Миоз.  5) Брадикардия 6) Угнетение дыхания. 7) Противокашлевое действие. 8) Тошнота, рвота.

9) Снижение моторики желудочно-кишечного тракта. 10) Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания). 11) Гистаминогенное действие.

12) Влияние на продукцию гормонов.

Кодеин —в терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен, чем морфин (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое средство. Кодеин может быть эффективен при острой неинфекционной диарее.

Фентанил в 100 раз активнее морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее морфина. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания.

Показания к применению морфина и других препа­ратов группы: острая боль при травмах, ожогах, операциях, хронические сильные боли, не связанные с неопластическими заболеваниями (т.е. с опухолями), боли при злокачественных новообразованиях, острый период инфаркта миокарда, одышка (диспноэ) и острый отек легких, обезболивание родов, премедикация в преданестетическом периоде, обезболивание в послеоперационном периоде, почечная и печеночная колика

Противопоказания.  состояния, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра, бронхиальная астма, травма головы и головного мозга, сопровождающихся повышением внутричерепного давления, беременность, роды (т.к. снижается тонус матки и удлиняются роды, может быть угнетение дыхание у новорожденного), дети до двух лет (из-за высокой чувствительности дыхательного центра к опиоидам),с осторожностью людям старческого возраста (из-за замедленного метаболизма морфина)

Симптомы острого отравления морфином,

1. Первые признаки отравления – через 20-30 мин после приема внутрь токсических доз опиоидов: головокружение, слабость, рвота, сонливость, эйфория, переходящая в ступор, резкое симметричное сужение зрачков, олигурия, гипотермия

2. Быстро наступает полная анальгезия, сон, затем – полная потеря сознания (кома)

3. Дыхание редкое (иногда 2-4 вдоха в минуту), аритмичное, часто дыхание Чейна-Стокса, сопровождается цианозом, иногда присоединяется отек легких вследствие гипоксии, коллапс.

4. Резкое падение АД, у детей возможны судороги

Меры помощи.

1. Меры восстановления и поддержания дыхания: перевод больного на искусственное дыхание (ИВЛ) Проведение антидотной детоксикации – введение налоксона внутривенно. Повторные промывания желудка с использованием зонда и взвеси активированного угля, слабого раствора KMnO4(т.к. опиоды подвергаются гастроэнтеропеченочной циркуляции)

2. Симптоматическое лечение: восстановление сердечно-сосудистой деятельности и т.д.

Морфинизм (симптоматика, терапия, профилактика).

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения.

Средства помощи при морфинной абстиненции.

1. β-адреноблокаторы (надолол, соталол)

2. нейолептики (дроперидол)

3. М-холинолитики (атропина сульфат, дицикловерин, гиосцин бутилбромид)

4. препараты, способствующие детоксикации организма (гемодез, витамины группы В, натрия сульфат)

Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.

 

15. Частичные агонисты, агонисты-антагонисты и полные антагонисты опиодных рецепторов. Сравнительная характеристика с морфина гидрохлоридом, показания к применению. Центральные анальгетики без наркотического компонента и средства смешанного механизма действия.

Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов

I. Агонисты (морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, промедол, фентанил).

II. Агонисты-антагонисты (пентазоцин, налорфина гидрохлорид).

III. Антагонисты (налоксон, налтрексон).

Пентазоцин – агонист к-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. Из ЖКТ всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков (агонистов), однако это его действие выражено слабо (уступает налорфину в десятки раз). Проявляется антагонизм в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам у них развивается абстинентный синдром.

К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол и налбуфин.

Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Является агонистом к-рецепторов и слабым антагонистом м-рецепторов. Активнее морфина в 3 раза. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят в/в или в/м.

Налбуфин является агонистом к-рецепторов и слабым антагонистом м-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.

Бупренорфин является частичным агонистом м-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 40 раз и действует более продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на ЖКТ. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. Из ЖКТ всасывается относительно хорошо. Около 96% связывается с белками плазмы крови. Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Вводят парентерально и сублингвально.

Налтрексон - универсальный антагонист опиоидных анальгетиков. Он в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.

1. Ненаркотические анальгетики центрального действия - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ.

- парацетамол (ингибитор ЦОГ преим. центрального действия)

- азота закись (средство для наркоза)

- карбамазепин (блокатор Na+-каналов)

- амитриптилин (ингибитор нейронального захвата серотонина и НА)

-клофелин

-кетамин

2. Разнообразные лекарственные средства, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

 

16.НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ.

Классификация по химической структуре.

Производные салициловой кислоты (салицилаты):ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, салицилат натрия, салициламид

Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак

Производные гетероарилуксусной кислоты: толметин

Производные фенилуксусной кислоты: ацеклофенак, диклофенак

Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, индобуфен, кетопрофен, напроксен

Производные антраниловой кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, морнифлумат, нифлумовая кислота

Производные пиразолона: азапропазон, клофезон, метамизол, феназон, фенилбутазон

Оксикамы: лорноксикам, пироксикам, теноксикам

Производные хиназолона: проквазон

Производные анилина: парацетамол

Производные пирролизинкарбоксиловой кислоты: кеторолак

Производные других химических соединений: набуметон, нимесулид

Фармакологические эффекты препаратов   1. Противовоспалительный эффект. 2.  Анальгезирующий эффект. 3. Жаропонижающий эффект. 4. Антиагрегационный эффект.

Механизм действия.

Ингибирование циклооксигеназы ЦОГ-2 → угнетение синтеза медиаторов лихорадки (главным образом, PGE1) → уменьшение пирогенного влияния медиаторов лихорадки на центр терморегуляции гипоталамуса → жаропонижающее действие

Показания к при­менению препаратов: головная и зубная боль, послеоперационные боли, ревматические заболевания, артралгии, миалгии, неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата, травмы, неврологические заболевания (невралгия, радикулит), дисменорея (альгоменорея)

NB! Ненаркотические анальгетики не эффективны при висцеральных болях (инфаркт миокарда, почечная колика) и не устраняет эмоциональный компонент боли (страх, беспокойство, возбуждение) в отличие от наркотических анальгетиков.

Побочные эффекты.

диспепсические расстройства (боли в животе, тошнота, рвота); эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения и перфорации (в результате системного ингибирования ЦОГ-1); отрицательное влияние на функции почек (прямое действие, сужение сосудов и снижение почечного кровотока → ишемия почек, нарушение функции почек, гипернатриемия, гиперкалиемия, повышение АД, интерстициальный нефрит); гематотоксичность (апластическая анемия, агранулоцитоз); гепатотоксичность (изменение активности трансаминаз, желтуха, иногда лекарственный гепатит); реакция гиперчувствительности (отек Квинке, анафилактический шок, бронхоспазм); нейротоксичность (головная боль, головокружение, нарушение рефлекторных реакций); синдром Рея: энцефалопатия, отек мозга, поражение печени (у детей с вирусными инфекциями при назначении им аспирина)  

НЕЙРОЛЕПТИКИ.

Классификация по химической структуре.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Производные фенотиазина - Аминазин Трифтазин Фторфеназин

Производные тиоксантена - Хлорпротиксен

Производные бутирофенона - Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамиды - Сульпирид

Производные бензодиазепина- Клозапин