М-холиномиметики. Фармакологическая характеристика препаратов группы

 

Преимущественно стимулируют М-холинорецепторы - мускарин, пилокарпин, ацеклидин.

М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Наиболее хорошо изучены М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.

 

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержащийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в таблице:

Подтипы	Локализация рецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов
М1	ЦНС: Энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка
М2	Сердце; Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение ЧСС. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий. Снижение высвобождения ацетилхолина
М3 (иннервируемые)	Круг. мышца радуж. обол-ки, ресничная мышца глаза; Гладкие мышцы бронхов, жел-ка, киш-ка, желч. пузыря и желч. протоков, мочев. пузыря, матки. Экзокринные железы (бронхиальные, желудка, кишечника, слюнные, слезные, и потовые)	Сокращение, сужение зрачков; Сокращение, спазм аккомодации (на ближнюю точку видения); Повышение тонуса и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря; Повышение секреции
М3 (неиннервируемые)	Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов	Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов

 

 

Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве ЛС. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые слабительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (табл). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения ВГД. Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная оболочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению ВГД. Применяют для лечения глаукомы.

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эффектом пилокарпина.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

 

Н-холиномиметики. Фармакологическая характеристика препаратов. Двухфазное действие никотина, острое и хроническое отравление никотином. Средства, облегчающие отвыкание от курения табака.

 

никотин, цититон, лобелии.

 

Подтипы	Локализация рецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов
нм	Скелетные мышцы	Сокращение
нн	Вегетативные ганглии Энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников Каротидные клубочки	Возбуждение ганглионарных нейронов Секреция адреналина и норадреналина Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров

 

Действуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц.

При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na+-канала. Ионы Na+ входят в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры).

Так как никотин обладает высокой липофильностью, он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков.

К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения возникает синдром отмены, который связан с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (накожный пластырь).

Лобелии - Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин —по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения.