Родословные при аутосомно-доминантном типе

Для родословных при аутосомно-доминантном типе наследования характерно следующее:

1. Поскольку ген, контролирующий развитие признака,
находится в аутосоме, а не в половой хромосоме, то обладателями
признака могут быть лица обоего пола.

2. В силу доминантности гена родители пробанда (один или
оба) обычно, а при полной пенетрантности гена всегда, являются
обладателями признака.

3. Признак обычно передается в каждом поколении.
Действительно, если у родителей на двоих имеется хотя бы один
аллель доминантного гена (Аа ^х аа), то и в этом случае в
соответствии с законом расщепления каждый второй ребенок
может обладать этим признаком (Рис. 2 - 7).

При анализе родословных следует помнить, что даже при наличии в генотипе доминантного аллеля гена (А) он проявится лишь при определенных условиях. Примером такого аутосомно-доминантиого заболевания может служить хорея Гентингтона Поскольку заболевание чаще развивается после 35-40 лет, то рано умершие родители с доминантным геном на родословных будут обозначены как здоровые.

Рис. 2. Доминантное наследование хондродистрофической карликовости (К. Штерн, 1967), Так называемые непропорциональные карлики в отличие от пропорциональных, лилипутов, при гипофизарном нанизме. У больных рано прекращается рост трубчатых костей при относительно нормальном росте плоских, вследствие чего относительно крупная голова и широкий таз и создают диспропорцию. Интеллект и детородные функции сохранены.

Рис. 3. Родословная при аутосомно-доминантном наследовании с неполной пенетрантностыо гена в семье с несовершенным остеогенезом (синдром. Ван дер Хуве или «стеклянный человек», К. Штерн, 1967). Типичной чертой синдрома является склонность к переломам длинных трубчатых костей, ребер, ключиц при минимальных травмах. С возрастом развивается тугоухость.

Рис. 4. Родословная семьи с полидактилией. Родословная при аутосомно-доминантном наследовании с неполной пенетрантностыо гена. (Диагностический признак - дополнительные пальцы).

Рис. 5. Родословная при аутосомно-доминантном наследовании с неполной пенетрантностью. (Укороченная родословная семьи из Южного Уэльса, члены которой болели хореей Гентингтона). Мужчины и женщины передают заболевание в равной степени. Единственный здоровый член семьи (женщина в третьем поколении), передавшая ген своим потомкам, умерла в молодом возрасте и, по-видимому, в более зрелом возрасте заболевание у нее могло проявиться (П. Харпер, 1981).

Рис. 6-7. Родословные с аутосомно-доминантными мутациями.

А - врожденная катаракта (раннее помутнение хрусталика). Некоторые формы передаются по аутосомно-рецессивному типу и сцеплено с Х- хромосомой;

Б - брахидактилия (укорочение пальцев). Обычно обусловлено укорочением фаланг или метакарпальных костей. Существует несколько форм брахидактилии. (К. Штерн, 1967)

2.1.1.2. Родословные при аутосомно-рецессивном тине

Наследственные болезни человека, обусловленные рецессивными мутациями, обычно отличаются исключительно тяжелой патологией. Подавляющее большинство из них находится под контролем естественного отбора, а их концентрация в

1 s популяции из поколения в поколение поддерживаемся примерно на одном уровне. Чае гота распространения в популяциях разных аномалий оказывается различной. При этом подавляющее большинство соответствующих рецессивных аллелей представлено в гетерозиготном состоянии. Так, например, каждый сотый житель Европы гетерозиготен по гену амавротической идиотии (болезнь Шпильмайера - Фогта), тогда как заболевание в юношеском возрасте проявляется примерно у 25 человек на миллион жителей. То же относится и к другим аутосомно-рецессивным болезням: альбинизм встречается с частотой I: 20000, гетерозиготное носительство 1: 70, фенилкетонурия - 1: 100000, гетерозиготы составляют около 2% населения (1: 50) и т.д..

Риск рождения гомозиготного ребенка (аа) примерно равен квадрату вероятности гетерозиготного носительства в популяции. А так как родственники имеют больше общих генов, чем не родственники, то выщепление больных гомозиготных рецессивов часто происходит в инбредных браках. Все эти обстоятельства и обуславливают характерные черты родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования. Родословные при аутосомно-рецессивном типе наследования характеризуются следующим (Рис.8 -12):

1. Родители больного лица в подавляющем большинстве случаев здоровы, но гетерозиготны.(Это относится к болезням, которые пока у человека контролируются отбором. В редких случаях, например, при немоглухоте родители могут быть и гомо- и гетерозиготными).

2. Больные представлены не во всех поколениях. Они имеются в отдельных семьях отдельных поколений - как бы горизонтальное распределение больных, в отличие от распределения их в родословных при аутосомно-доминантном типе наследования.

 

3. Больными с равной вероятностью могут быть лица обоего пола.

4. Часто выщепление рецессивных гомозигот происходит в родственных браках (табл. №1), что находит свое выражение в родословных в виде двойной линии (Рис 7. 8).

Теоретически и эмпирически установлено, что эффект инбридинга более четко проявляется для очень редких рецессивных генов, т.е. чем реже болезнь, тем вероятнее, что она выщепилась в инбредном браке («Не женитесь на своих сестрах. - предупреждал

Урсула Буэндия своих внуков в романе 1.Г. Маркеса «Сто лет одиночества», - иначе у вас родится ребенок с поросячьим хвостиком»).

Родственные браки - это браки между индивидами, имеющими, по крайней мере, одного общего предка. Под такое определение попадает огромное число браков. В практических же целях родственными считают браки между супругами, которым известны общие предки в трех или четырех предшествующих поколениях.

Кровнородственные браки, по-видимому, часто встречались на первых этапах развития человека (в племенах, родах). В настоящее время в человеческих популяциях можно выделить несколько форм инбридинга:

1. Инцестные (запретные) браки - между родственниками
первой степени родства: отец - дочь, брат - сестра. Такие браки как
система имели место в древнем Египте и ряде восточных стран.
Многие из детей инцестных браков являются умственно отсталыми
или больными.

2. Инбридные браки, обусловленные территориальной
изолированностью небольших популяций (изоляты). Изоляты еще
встречаются в некоторых труднодоступных районах земного шара
- племена Амазонки, островные племена, группы поселков или
даже отдельные поселения в горных районах Памира, Кавказа и
другие.

3. кровнородственные браки, обусловленные социальными причинами - социальные изоляты. браки среди которых диктуется причинами экономического или религиозного характера. Классический пример из репертуара прошлых лет Аллы Пугачевой; «...жениться по любви не может ни один, ни один король». Очень высок коэффициент инбридинга по различным причинам во многих районах Индии, где выбор брачных партнеров диктуется кастовой принадлежностью. Интересные данные по Самаркандской области приводит Н.П. Бочков и соавт. (1984) - частота близкородственных браков в этой области Узбекистана составляет 11,6%. Причина -необходимость выплаты за невесту калыма, оплатить который под силу не в каждой семье.

 

2.1.1.3. Родословные при сцепленном с полом наследовании

Под сцепленным с полом наследованием понимается наследование признаков, развитие которых контролируется генами, расположенными в половых хромосомах - гетеросомах или гомосомах.

У человека женский пол является гомогаметным, т.е. все гаметы содержат одинаковые половые хромосомы - X -хромосомы, мужской - гетерогаметный: 50% гамет содержат X -хромосомы, 50% - Y. Пол будущего ребенка определяется гетеросомой сперматозоида.

В генетическом отношении X - и Y - хромосомы неравнозначны. В X. - хромосомах содержится большее количество генов соматических признаков, нежели в У - хромосоме. Таким образом, многие аллели X - хромосомы не имеют гомологов в У -хромосоме. Такое явление определяется термином гемизиготность. В настоящее время в X - хромосоме картировано более 200 генов и зарегистрировано около 100 типов наследственной патологии

сцепленных s этой хромосомой. Всего в ней предполагают наличие примерно 2550 генов. В Y - хромосоме картировано около 16 генов и лишь одна «патологическая» мутация. Всего же здесь полагают наличие около 1000 генов (более подробная характеристика этой хромосомы будет дана ниже). Признаки, которые определяются генами Y - хромосомы, называются голоандрическими. Н.П. Бочков (1978) в монографии, посвященной генетике человека, указывает лишь на 3 известные в то время локуса в Y - хромосоме: ген, определяющий дифференцировку закладок гонад у плода в семенники, локусы генов антигенов тканевой совместимости (Н -Y) и один или более локусов, обуславливающих рост в постнатальном периоде по мужскому типу.

2.1.1.3.1. X - сцепленное рецессивное наследование

Если ген локализован в X - хромосоме и он рецессивен (тип брака УХ" X³ * cjX^aY), to заболевание передается по материнской линии и чаще всего, или даже исключительно, им болеют лица мужского пола (Рис. 13 - 15). Двумя наиболее известными и с практической точки зрения важными примерами являются две формы гемофилии А и В. При первой имеет место дефицит антигемофильного глобулина, VIII фактора свертывания крови, при второй - дефицит IX фактора и фактора Кристмаса (болезнь Кристмаса), дефицит плазменного тромбопластического компонента.

Как видно из приведенных выше родословных, при всех сцепленных рецессивных заболеваниях большинство больных -мужчины. Однако иногда имеются и исключения. Обратите внимание на родословную (Рис. 14). на которой больной гемофилией находился в браке с гетерозиготной женщиной, приходящейся ему двойной сестрой. Обе гомозиготные сестры

99

имели гемофилию средней тяжести.

Представляет интерес родословная, изображенная на рис. 15 - X - сцепленное рецессивное наследование гиперурикемии, или болезни Леша-Нейхана. Это крайне тяжелая форма подагры, причиной которой является полный блок фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы. Заболевание протекает крайне тяжело вследствие высокой концентрации в крови мочевой кислоты. У больных отмечается в крайней степени умственная отсталость, спинномозговые параличи, неудержимое стремление к аутоагрессии - расчесывание до крови кожи, выдергивание волос, описаны случаи откусывания фаланг пальцев и выдавливание глаза. Данное заболевание интересно еще и с той точки зрения, что оно из первых наследственных заболеваний, при котором пытались исправить «патологический» ген. В1982 г. группа исследователей Калифорнийского университета выделила из клеток здорового человека нормальный ген, встроила этот ген в штамм одного из ретровирусов, клонировала его и ввела в спинной мозг мышей, где стал синтезироваться нормальный человеческий фермент. Таким образом, появилась надежда, что подобным методом можно будет лечить детей с синдромом Леша-Ыайхана.

Обратите также внимание на го обстоятельство, что лица с болезнью Леша-Найхана, Дюшена и практически все больные с гемофилией не оставляют потомства.

По этому же типу наследуются такие болезни, как дальтонизм (цветовая слепота, которой страдал английский физик Дж. Дальтон, впервые описавший ее), гипофосфатемия (рахит. резистентный к витамину Д), олигодантия и гиподантия), подагра, синдром тестикулярной феминизации (описание ниже) и целый ряд других болезней.

2ЛЛ.3.2. X - сцепленное доминантное наследование

У женщин X ~ хромосомные заболевания имеют менее тяжелые проявления, чем у мужчин. В ряде случаев мужские зиготы погибают до рождения. Тогда в родословных среди пораженных будут только лица женского пола. Кроме того, мужские гемизиготы, если они не погибают на ранней стадии беременности, должны обнаружиться в спонтанных абортах. Примером такого заболевания, ведущего к 100% гибели гемизигот, является пигментный дерматоз (синдром Блоха-Сульцбергера).

Сцепленное с X - хромосомой доминантное наследование легко принять за аутосомно-доминантное (Рис. 16, 17). Однако при этом необходимо учитывать следующее:

1. При X - сцепленном наследовании количество здоровых братьев всегда намного меньше, чем сестер, поскольку половина мужчин погибает внутриутробно, что ведет к повышению числа спонтанных абортов (выкидышей).

]                                                        П             Г)            Г)

2. При аутосомно-доминантном наследовании аномальный ген может наследоваться как от отца, так и от матери и, следовательно, пораженных следует ожидать как по отцовской, так и по материнской линии. В противоположность этому при X -сцепленном доминантном наследовании ген передается от матери и в случаях очень редких заболеваний среди родственников по линии отца патологии быть не может.

По этому типу передается очаговая гипоплазия кожи

(синдром Гольтца), X - сцепленная пятнистая хондродисплазия (синдром Конради-Хюнермана). частичная липодистрофия с липотрофным диабетом (краткое описание см. в конце пособия), недостаточность орнитинтранскарбамилазы (летальная у гемизиготных мальчиков),