Классификация вспомогательных веществ

Все вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению; химической структуре и в зависимости от влияния на физи- ко-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм (схема 5.2).

ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ПРИРОДНЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому из всех вспомогательных веществ примерно 2/3 приходится на природные.

В настоящее время природные вспомогательные вещества используются в качестве формообразователей (наполнителей), связующих, пролонгаторов, корригенов вкуса и т.д.

Схема 5.2. Классификация вспомогательных веществ

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к утрате качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации, добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную кон- таминацию природных вспомогательных веществ.

ОСНОВНЫЕ ПРЕДСТАВИТЕЛИ ПРИРОДНЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Крахмал

Крахмал (Amylum) - смесь полисахаридов, состоящих из полимеров D-глюкозы 80-90% и 20-10% воды. Крахмал состоит из 2 фракций: амилозы (линейные цепи В-глюкозы, соединенные а-1,4

гликозидными связями) и амилопектина (линейные а-1,4 цепи с ветвлением по а-1,6 связи) (рис. 5.1).

Гелеобразование крахмалов определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель; чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры.

Рис. 5.1. Химические формулы амилозы и амилопектина

Цепи амилозы имеют тенденцию сворачиваться в спирали (рис. 5.2). Это обстоятельство способствует образованию соединений включения жиров и ароматизаторов в структуру полисахаридов (рис. 5.3).

Рис. 5.2. Химическая формула амилозы

Рис. 5.3. Пространственная структура молекулы амилозы

Свойства крахмала (набухаемость, растворимость, вязкость раствора) определяются прежде всего источником, из которого он выде- лен. В частности, вязкость 5% геля картофельного крахмала в 2 раза выше рисового.

Крахмал используют практически во всех лекарственных формах, в том числе в:

- таблетках в качестве наполнителя и порофора;

- пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром) в качестве наполнителя; в мазях в качестве загустителя;

- суспензиях и эмульсиях в качестве стабилизатора (10% раствор);

- качестве сорбента энтеральных лекарственных форм.

Альгинаты

Альгинаты (Alginata) - полисахариды водорослей, состоящие из связанных 1,4-остатков D-ман- нуроновой кислоты (рис. 5.4, 5.5).

В фармации применяют альгинат натрия меди- цинский - аморфный порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте, эфире, хлороформе.

Альгинаты двухвалентных и поливалентных металлов (медь, алюминий, цинк, железо, стронций, свинец, барий) не растворяются в воде. Катионы тяжелых металлов имеют большее сродство к альгиновой кислоте, поэтому вытесняют из альгината натрия катионы натрия и связываются

Рис. 5.4. D-ман- нуроновая кислота

Рис. 5.5. Структура альгинатов

с альгиновой кислотой. Это свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых металлов.

Альгинат натрия широко используется в качестве вспомогательного вещества. Растворимые соли альгиновой кислоты образуют вязкие водные растворы. Поэтому альгинаты применяют в качестве загус- тителей, стабилизаторов и связующих в производстве лекарственных препаратов (эмульсии, мази). Благодаря способности альгинатов набухать в воде их используют как разрыхлители в составе таблеток, что позволяет увеличить их распадаемость и растворимость.

Агар-агар

Агар-агар (Agaroidum) - полисахарид, выделяемый из морских водорослей, преимущественно состоящий из сложных эфиров, сульфатов кальция, натрия галактопиранозы (рис. 5.6) и 3,6-сопо- лимеров ангидрогалактозы (рис. 5.7). В отличие от большинства полимеров характерным свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению плотности при охлаждении.

Агар-агар нерастворим в холодной воде, полностью растворяется только при температуре от 95 до 100?С. Горячий раствор является прозрачным и ограниченно вязким. При охлаждении до температур 35-40?С он становится чистым и крепким гелем, который является термообратимым. При нагревании до 85-95?С он опять становится жидким раствором, снова превращающимся в гель при 35-40?С.

По сравнению с другими желирующими (такими как каррагенан, пектин, желатин) агар-агар имеет наилучшие показатели густоты

Рис. 5.6. Структура D-галактопиранозы и 3,6-ангидро-L-галактопиранозы

Рис. 5.7. Агароиды

и гелификации, которая независима от рН, концентрации сахара и наличия катионов калия и кальция. Агар-агар в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами в составе таблетируемых материалов. В смеси с глицерином в 1,5 % концентрации он может быть использован в качестве мазевой основы. Агар обладает и корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус лекарственных веществ.

Пектин

Пектин (Pectinum) - природный полимер, состоящий из остатков D-галактуроновой кислоты, соединенных через а-1,4-гликозидную связь в полимерную цепочку. Пектин содержится в большом количестве в ягодах, фруктах, клубнях и стеблях растений. Он локализован в первичной клеточной стенке всех высших растений.

В порошке пектина в малых количествах присутствуют остатки нейтральных моносахаридов L-арабинозы, D-галактозы, D-ксилозы и фруктозы (рис. 5.8), которые присоединены к пектиновым молекулам в виде боковых цепей, а в главную цепь включается рамноза, являющаяся узлом изгиба молекулы пектина (рис. 5.9).

В зависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин может обладать различной степенью этерификации. Если

Рис. 5.8. Химическая формула пектина

Рис. 5.9. Трехмерная структура молекулы

более 50% карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это высокоэтерифицированные пектины, если степень этерификации ниже 50% - низкоэтерифицированные. Они имеют разные механизмы желирования: первые образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при этом содержание сухих веществ в среде должно быть не менее 50%, а рН - 2,8-3,4. При одинаковых условиях и высоких температурах высокоэтерифицированные пектины желируют быстрее, чем низкоэтерифицированные.

Низкоэтерифицированные пектины образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности среды. Для желирования необ- ходимо присутствие двухвалентных катионов металлов, например кальция или магния, которые участвуют в реакции связывания молекул низкоэтерифицированного пектина с образованием вязкого геля. Концентрация необходимых для образования геля ионов металлов зависит от содержания сухих веществ, используемого сахара, значения рН продукта.

В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная температура желирования, выше которой гель не образуется. Пектины со степенью этерификации выше 72% могут желировать при 90?С, в то время как температура желирования пектина со степенью этерификации 50-60% - около 60?С. Это свойство является основой для выбора пектинов в фармацевтической и пищевой промышленности.

В фармации пектин используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей, сиропов.

Целлюлоза

Целлюлоза (от лат. cellula - клетка) - один из самых распространенных природных полимеров полисахаридной природы, главная составная часть клеточных стенок растений, обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-глюкозы, соединенных 1,4-бета-гликозидными связями в линейные неразветвленные цепи (рис. 5.10).

Рис. 5.10. Химическая структура молекулы целлюлозы

Средняя степень полимеризации целлюлозы (число гликозидных остатков) изменяется в широких пределах - от нескольких сотен (для целлюлозы вискозного волокна она составляет 300-500) до 10- 14 тыс. (для целлюлозы хлопкового волокна и лубяных волокон).

Целлюлоза имеет сложную надмолекулярную структуру. Первичный элемент - микрофибрилла, состоящая из нескольких сотен макромолекул и имеющая форму спирали (толщина 35-100, длина 500-600 нм и выше). Микрофибриллы объединяются в более крупные образования (300-1500), по-разному ориентированные в различных слоях клеточной стенки. Фибриллы «цементируются» матриксом, состоящим из других полимерных материалов углеводной природы (гемицеллюлозы, пектина) и белка (экстенсина).

Неполным гидролизом целлюлозы, осуществляемым таким образом, чтобы деструкция происходила только в малоупорядоченных участках структуры, получают микрокристаллическую «порошковую» целлюлозу - белоснежный легкосыпучий порошок. Микрокристаллическую целлюлозу используют в качестве наполнителя при изготовлении лекарственных препаратов, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий медицинского назначения и как сорбент в аналитической и препаративной хроматографии.

Вследствие наличия в элементарных звеньях макромолекулы гидроксильных групп (рис. 5.11) целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется; эти реакции широко используются в промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы.

Рис. 5.11. Пространственная структура молекулы целлюлозы

Коллаген

Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани; состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру (рис. 5.12). Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой его содержится до 95%. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка.

Рис. 5.12. Фибрилла коллагена (электронный микроскоп)

В организме коллагены выполняют разнообразные биологические функции. Коллаген играет важнейшую роль в пластической (струк- турной) функции, входя в состав соединительных тканей, обеспечивая их прочность и эластичность.

Обогащение питания усвояемым коллагеном считается одним из самых современных и эффективных средств избавления от целлю- лита. Практически все современные маски для лица основаны на коллагеновых гелях.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемостатические и с различными лекарственными веществами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом лекарственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма.

Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция в организме, стимуляция репара- тивных процессов) и его технологические свойства создают возможность широкого использования его в технологии лекарственных форм.

Желатин

Желатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных. Он состоит из аминокислот, большинство которых являются незаменимыми (рис. 5.13). Желатин представляет

Рис. 5.13. Аминокислотный состав желатина:

глутаминовая кислота - 9,71; пролин - 13,63; аспарагин - 5,7; лейцин - 3,66; аргинин - 7,67; глицин - 23; аланин - 9,37; другие - 15,51; гидроксипролин - 11,76

собой высокомолекулярное соединение (ВМС) белковой природы. Разбухает в холодной воде, поглощая от 5 до 10 объемов воды. При температуре 50-60?С цепи желатина расходятся с образованием маловязкого раствора. При охлаждении образуется гель. Механизм гелеобразования представлен на рис. 5.14.

Рис. 5.14. Механизм гелеобразования желатина

По качеству различают желатин:

- чистый, первой экстракции, пищевой;

- для жестких капсул;

- для мягких капсул;

- для фотографии.

Желатин является активным эмульгатором и стабилизатором. Эмульсии получаются густыми, плотными, однако они быстро под- вержены микробной контаминации. Поэтому для эмульгирования применяют сухой гидролизат желатина - желатозу.

Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул. Применяется в составе косметических губок.