III. Коагулопатия потребления без активации фибринолиза (2-я стадия острого ДВС-синдрома)

СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ.

ОСТРОЕ ТЕЧЕНИЕ

 

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) — приобретенный синдром, наблюдаемый при разнообразной клинической патологии. Согласно современному представлению син­дром ДВС характеризуется чрезмерной активацией системы гемоста­за, которая приводит к избыточному образованию тромбина (тромбинемии) и ускоренному внутрисосудистому образованию фибрина с последующей блокадой микроциркуляции в органах-мишенях, с их дисфункцией и дистрофическими изменениями. Если процесс сопро­вождается вторичной активацией фибринолиза (плазминемия), это вносит определенный вклад в развитие геморрагических проявлений. Если процесс сопровождается ингибицией фибринолиза, это также вносит свой вклад в прогрессирование процесса тромбообразования с нарушением органной функции.

 

I. Патогенез острого ДВС-синдрома.

При подавляющем боль­шинстве форм острого ДВС-синдрома главным инициатором акти­вации свертывания крови является тканевый тромбопластин (внешний путь активации), который может поступить в системный кровоток из поврежденных тканей при акушерской патологии:

 

- эмболии околоплодными водами;

- преждевременной отслойке нормально расположенной пла­центы;

- внутриутробной гибели плода;

- атоническом маточном кровотечении;

- тяжелых гестозах.

При других видах острого ДВС-синдрома инициатором актива­ции системы гемостаза может быть диффузное повреждение эндоте­лия сосудов, появление в кровотоке избытка фосфолипидов из мембран разрушенных эритроцитов и тромбоцитов, что вызывает контактную активацию тромбоцитарного звена гемостаза и запуск процесса свертывания крови по внутреннему пути через факторы XII и XI. Этот механизм развития острого ДВС имеет место при:

-тяжелой бактериальной и вирусной инфекциях;

-кризисе микроциркуляции во время шока любой природы (геморрагического, септического, анафилактического, гемотрансфузионного);

-иммуннокомплексных заболеваниях.

Как показали исследования последних лет, усиление образова­ния тромбина обусловлено активацией факторов не только внут­реннего пути свертывания крови, но и внешнего, так как повреж­денный эндотелий и активированные при указанной патологии мо­ноциты становятся «фабрикой» по производству тромбопластина. Таким образом, in vivo внутренний и внешний пути активации свер­тывания крови тесно взаимосвязаны и активация одного из них при инициации ДВС-синдрома обязательно сопровождается активацией другого.

Итак, основополагающее событие в генезе острого ДВС-синдро­ма — это тромбинемия, которая сопровождается накоплением в кровотоке растворимых фибрин-мономерных комплексов, блоки­рующих систему микроциркуляции. В свою очередь, чрезмерная ак­тивация свертывающей системы крови с образованием избытка тромбина характеризуется падением уровня тромбоцитов и факто­ров свертывания крови, в особенности фибриногена, что объясняет­ся потреблением их в процессе образования тромбов, а также недос­таточным восполнением за счет образования.

Активация процесса свертывания крови всегда сопровождается активацией противосвертывающих систем с целью ограничения развития тромбинемии. Нейтрализация активированных факторов Коагуляции происходит за счет естественных антикоагулянтов, в первую очередь антитромбина III с гепарином (ХПа, XIa, IXa, Vila, Ха иIIа/тромбин), протеинов С и S (Va и VIIIa), которые в процессе инактивации потребляются. В свою очередь, потребление ингибиторов приводит к еще большему образованию активированных суб­станций и, таким образом, к истощению запаса антикоагулянтов.

Образование фибрина и микротромбов приводит и к активации другой системы защиты — фибринолитической, а именно: к актива­ции плазминогена по внешнему пути (тканевой активатор плазминогена/t-PA) и (или) внутреннему пути (ХПа) с образованием плазмина.

Однако, как показали экспериментальные исследования, во вре­мя максимальной активации свертывания при остром ДВС-синдроме за фибринолитической реакцией почти немедленно происходит ингибиция фибринолиза в связи с повышением в кровотоке уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1). Имеются и другие механизмы снижения регуляции эндогенного фибринолиза. Так, фибринолиз может нарушаться за счет появления ингибитора фиб­ринолиза, который активируется тромбином (thrombin-activatable fibrinolytic inhibitor, TAFI). Другим антифибринолитическим меха­низмом является инактивация тромбином урокиназного активатора плазминогена. На первых порах генерализации фибринолиза пре­пятствуют и естественные ингибиторы, в частности, а2-антиплаз-мин. Но запасы ингибиторов, как и естественных антикоагулянтов, быстро истощаются. Они потребляются в процессе нейтрализации плазмина. И чем больше образуется плазмина, тем больше потреб­ляются ингибиторы фибринолиза. Это потребление ингибиторов приводит к неконтролируемой активации (генерализации) фибри­нолиза, что в конечном итоге разрушает свертывающую систему крови. Образующиеся под воздействием плазмина продукты дегра­дации фибриногена и фибрина переполняют кровоток и вызывают ряд эффектов.

Продукты деградации фибрина и фибриногена оказывают воз­действие на все звенья гемостаза — сосудистое, тромбоцитарное и коагуляционное. Ранние пептиды (X, Y), высвобождаемые в начале процесса расщепления, обладают вазоактивным действием. Они вы­зывают нарушение микроциркуляции, транскапиллярного обмена, увеличивают проницаемость сосудов, что приводит к выходу фор-менных элементов крови и белков плазмы за пределы сосудов. Кро­ме того, ранние продукты деградации ингибируют полимеризацию фибрин-мономеров, вступая во взаимодействие с ними, благодаря чему нарушается образование функционально полноценного фиб­рина, а также оказывают выраженное антитромбиновое действие. Поздние ПДФн (DD/E) и ПДФ (D, Е) блокируют рецепторы мем­браны тромбоцитов, в результате чего снижается их агрегациониая активность и развивается вторичная тромбоцитопатия. Другой при­чиной тромбоцитопатии служит значительная их внутрисосудистая активация, вследствие чего в кровотоке остаются опустошенные дровяные пластинки, потерявшие в процессе секреции содержимое своих гранул. В развитие тромбоцитопатии вносит свой вклад и сам рлазмин, разрушая на тромбоцитарной мембране рецепторы, ответ­ственные за агрегацию тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов, которое имеет место при остром ДВС-синдроме вследствие их по­требления, в совокупности с тромбоцитопатией является наиболее частой причиной спонтанных кровотечений из слизистых и множе­ственных кровоизлияний в кожу у больных с этим грозным ослож­нением. Другой причиной геморрагических проявлений у больных с острым ДВС-синдромом является снижение факторов свертывания крови, которые потребляются в процессе тромбообразования (коа-гулопатия потребления), что в свою очередь усугубляется под дей­ствием плазмина, разрушающего не только фибриноген, но и факто­ры V, VIII, XIII.

Характер течения ДВС-синдрома (острое или хроническое) обу­словлен скоростью поступления в кровоток субстанций, активирую­щих гемостаз.

Быстрое, лавинообразное поступление этих субстанций опреде­ляет развитие острого ДВС-синдрома с угрозой фатальных акушер­ских кровотечений.

Постоянный избыток тромбина в кровотоке с малой скоростью его генерации без существенного потребления факторов свертыва­ния крови характеризует хронический ДВС-синдром с угрозой раз­вития органной недостаточности (тяжелые гестозы).

 

 II. Стадии и формы острого ДВС

Выделяют три формы острого ДВС-синдрома, каждой из кото­рых соответствует определенная стадия синдрома.

Компенсированная форма соответствует I стадии острого ДВС — гиперкоагуляции (изокоагуляции), при которой кровотече­ния либо нет, либо оно не носит характера коагулопатического, т. е. вытекающая кровь способна к образованию плотных, не лизирую-Щихся сгустков. Кровотечение может быть остановлено хирургиче­ским путем.

Субкомпенсированная форма соответствует боле глубокой стадии острого ДВС: коагулопатия потребления без активации фиб­ринолиза (ДВС-П), коагулопатия потребления с активацией вторич­ного фибринолиза (ДВС-Ш).

Для ДВС-И свойственен уже коагулопатический характер крово­течения:

-усиление кровотечения из родовых путей, тканей операционного поля;

-изливающаяся кровь образует рыхлые, но спонтанно не лизирующиеся сгустки;

-повышенная кровоточивость мест инъекций.

На этапе коагулопатии потребления с активацией вторичного фибринолиза (ДВС-Ш) к коагулопатическому присоединяется капиллярно-гематомный тип кровоточивости:

-усиление кровотечения из родовых путей, тканей операцион­ного поля;

-кровотечение по дренажам;

-изливающаяся кровь образует единичные рыхлые, спонтанно лизирующиеся сгустки;

-диффузная кровоточивость тканей операционного поля, сли­зистых, мест инъекций;

-на коже и слизистых оболочках обильная геморрагическая сыпь, местами склонная к слиянию, возможно образование гематом.

Декомпенсированная форма — полное несвертывание крови (ДВС-IV) сопровождается:

-профузным кровотечением из родовых путей, тканей операци­онного поля;

-по дренажам изливается жидкая кровь;

-изливающаяся кровь не образует сгустков;

-профузное кровотечение из неповрежденных слизистых носа, верхних дыхательных путей, желудка.

Кровоизлияния в жизненно важные органы: головной мозг, над­почечники.

 

 Лабораторная диагностика.

Лабораторные сдвиги в системе гемостаза при остром ДВС-синдроме быстротечны, буквально в те­чение нескольких минут могут сменять друг друга. У врача не может быть никакой уверенности, что в момент проведения лечения у больного еще сохраняются те сдвиги в коагулограмме, которые до этого были определены в лаборатории. Поэтому лабораторную ди­агностику острого ДВС-синдрома следует разделить на два этапа: у постели больного (выполняет лечащий врач), в лаборатории (скрининговые и подтверждающие тесты).

Для каждой стадии острого ДВС-синдрома характерны вышепе­речисленные лабораторные сдвиги:

 

1 стадия ДВС — очень кратковременная и быстро преходящая стадия гиперкоагуляции, или компенсированная активация сис­темы гемостаза, в течение которой у больного потребление клеточ­ных и плазменных компонентов не достигает значений, актуальных для гипокоагуляции. Однако клиническая ситуация позволяет предположить развитие этого грозного осложнения.

При лабораторном исследовании у постели больного (время свертывания крови по Ли — Уайту, тесту спонтанного лизиса сгустка и в лаборатории (протромбиновое время, АПТВ, тромбинового

времени и число тромбоцитов) показатели обычно в пределах нормы. На данной стадии может быть умеренное снижение активности антитромбина III. Именно в этот период у больного уже может быть повышен уровень маркеров тромбинемии: F1 + 2, фибрин-мономер, комплекс тромбин + антитромбин (ТАТ), РКМФ.

 

2 стадия ДВС — коагулопатия потребления без активации фибринолиза. Для этого периода характерны нормальные показа­тели времени свертывания крови по Ли — Уайту, теста спонтанного лизиса сгустка и постепенное снижение числа тромбоцитов и факто­ров свертывания крови, преимущественно фибриногена, более вы­раженное снижение активности естественных антикоагулянтов и повышение уровня вышеперечисленных маркеров тромбинемии. Показатели обычных скрининговых тестов, таких как протромби­новое время и АПТВ могут быть удлинены или в пределах нормы, что можно объяснить избыточным образованием тромбина.

 

3стадия ДВС — коагулопатия потребления с активацией вторичного фибринолиза. Время свертывания крови по Ли — Уайту удлинено, а тест спонтанного лизиса сгустка обнаруживает быстрый лизис свернувшейся крови. На данной стадии наряду с признаками коагулопатии потребления отмечается высокий уровень маркеров тромбинемии и активации фибринолиза (высокий уровень ПДФ, D-димера). Число тромбоцитов и их функции резко снижаются.

 

4 стадия — полное несвертывание крови. Время свертывания крови по Ли — Уайту и тесты коагулограммы не определяются. Ак­тивация фибринолиза (высокий уровень ПДФ, D-димера).

 

Острый ДВС-синдром следует дифференцировать с:

гемодилюционной коагулопатией (табл.), которая возника­ет как следствие нерациональной ИТТ массивного кровотечения;

 

Типы кровотечения и лабораторная экспресс-диагностика острого ДВС-синдрома

 

Показатель	Стадии ДВС-синдрома*				Гемодилю-   ционная коагулопатия
	I	II		IV	цинная коагуллопатия
Типы кровотечения
Коагулопатический	-	+	+	+	-
Капиллярногематомныйй	-	-	+	+	—
Экспресс-диагностика у постели больного
Время сверывания крови по Ли—Уайту, мин	< 5	5-12	12-60	>60	12-60
Тест спонтанного лизиса	N	N	Быстрый	Нет	N
сгустка			лизис	сгустка
Скрининговые тесты (в лаборатории)
Число тромбоцитов х 109/л	175-425	<120	< 100	<60	Соответствует гемодилюции
Концентрация	N	>1,5	< 1,0	До 0	N1
фибриногена, г/л
Подтверждающие тесты (в лаборатории)
РКМФ**	+++	-н-	+	—	-
D-димер***	NI	II	II	III	I
ПДФ****	-	-/+	++	+++	-

Примечание. (*) I — гиперкоагуляция; II — коагулопатия потребления без актива­ции фибринолиза; III — коагулопатия потребления с активацией вторичного фибринолиза; IV — полное несвертывание крови; РКМФ** — растворимые комплексы мономера фибри­на; D-димер*** — продукты деградации фибрина; ПДФ**** — продукты деградации фиб­риногена, фибрина; 1 — удлинение, снижение; t — увеличение.

 

отрицательным действием на первичный и вторичный гемо­стаз ряда кровезаменителей (декстранов, ГЭК, инфузионных анти-гипоксантов, перфторана);

гипергепаринемией;

всевозможным их сочетанием.

Определение времени свертывания крови по Ли — Уайту. В сухую мерную центрифужную пробирку путем венепункции само­теком набирают 1 мл крови и по секундомеру отмечают время пол­ного свертывания крови, которое в норме равно 5—12 мин.

Тест спонтанного лизиса сгустка. Если при выполнении пре­дыдущего теста свертывание крови наступило, то пробирку помещают в термостат при температуре 37 °С. Уменьшение образовавшегося сгустка на половину или полный лизис в течение 15—20 мин свидетельствует о повышенной фибринолитической активности (плазмина). При значительном снижении концентрации фибриногена или нарушении его биологической активности, а также при наличии ан­тикоагулянтов (гепарина) свертывания крови не происходит.

Таким образом, постановка диагноза острого ДВС-синдрома должна строиться на основании:

-оценки клинической ситуации (акушерская патология и дру­гие состояния);

-оценки прогрессирования клинических проявлений геморрагии;

-оценки лабораторной диагностики.

Терапия острого ДВС-синдрома.

 Основными задачами при лечении кровотечений, обусловленных острым ДВС-синдромом, яв­ляются:

-прекращение внутрисосудистого свертывания крови с потреб­лением прокоагулянтов и тромбоцитов (гепарин);

-подавление повышенной фибринолитической активности (ес­тественные ингибиторы протеаз — контрикал, гордокс, тразилол);

-замещение дефицита прокоагулянтов, антикоагулянтов (АТ-Ш, протеинов С и S) и плазминогена (свежезамороженная плаз­ма); тромбоцитов (концентрат тромбоцитов); эритроцитов (эрит-роцитсодержащие среды); одновременно эритроцитов, тромбоцитов и плазмы (свежеконсервированная кровь).

Использование гепарина требует большой осторожности. Его вводят в/в на 100 мл раствора натрия хлорида 0,9 % или 5 % рас­твора глюкозы со скоростью 30 кап./мин. Если через 15 мин после начала введения гепарина не происходит усиления кровотечения, введение можно продолжить. Если происходит усиление кровотече­ния, следует прекратить введение. Гепарин нельзя вводить при Ш-IV стадии ДВС, сочетании ДВС с гемодилюционной коагулопатией и при наличии обширных раневых поверхностей.

Ингибиторы протеаз (контрикал, гордокс или тразилол) вводят в/в шприцем в Ш-IV стадии ДВС или через 15 мин после начала ведения гепарина при ДВС-П. Абсолютно противопоказано внутривенное введение 5 % раствора е-аминокапроновой кислоты с целью ингибирования вторичной активации фибринолиза в фазе гипокоагуляции. Имеются многочисленные клинические свидетель­ства ухудшения течения ДВС-синдрома, вследствие генерализован­ного летального тромбоза.

Заместительную терапию (СЗП, тромбоциты и кровь) следует начинать через 15 мин после введения ингибиторов протеаз (макси­мальный эффект протеаз).

Свежезамороженная плазма (СЗП) применяется во II—IV стади­ях ДВС, в/в, струйно. Необходимо использовать только плазму, со­вместимую по системе АВО. Свежезамороженную плазму следует размораживать в течение 20 мин при температуре 37—38 °С. Введе­ние дозы СЗП повышает концентрацию функционально полноцен­ного фибриногена у реципиентки на 0,25 г/л. Минимальная гемостатическая концентрация функционально полноценного фибрино­гена составляет 0,8—1,0 г/л.

Группа крови и резус-принадлежность переливаемых донорских тромбоцитов и пациентки должны совпадать. Введение 1 дозы тромбоцитов (не менее 0,6 • 1011) на каждые 10 кг массы тела увели­чивает число тромбоцитов на 7—9 • 109/л.

Консервированную кровь не более 6 ч от момента заготовки следу­ет использовать при сочетании тромбоцитопении (менее 100 • 109/л), анемии и дефицита прокоагулянтов. В качестве консерванта не сле­дует использовать гепарин.

С гемостатической целью в рану или в дренаж целесообразно на 20—30 мин вводить смесь, состоящую из е-аминокапроновой кисло­ты (100—400 мл 5 % раствора), сухого тромбина (125—500 ЕД) и адроксона (1—4 мл) или дицинона (250—500 мг). Эффект достига­ется лишь после применения ингибиторов протеаз или свежезамо­роженной плазмы.

Местный гемостатик тахокомб, состоящий из коллагеновой пластины, покрытой с одной стороны высококонцентрированными тромбином, фибриногеном и апротинином, надежно склеивает за 5 мин раневую поверхность и коллагеновую пластину, даже при на­рушениях биологического гемостаза.

Реинфузии у таких больных не показаны.

Критерии эффективности консервативной гемостатиче­ской терапии. Для окончательной консервативной остановки кро­вотечения (прекращения кровоточивости, резкого уменьшения кро-вопотери за каждые последующие 15 мин, образования плотных, спонтанно не лизирующихся сгустков, улучшения показателей коагулограммы), обусловленного ДВС-II, требуется 45—60 мин; ДВС-III— 60-90 мин и ДВС-IV - 90-120 мин. Если по истечении этого времени уже нет клинико-лабораторных данных, подтвер­ждающих коагулопатическое или капиллярно-гематомное кровоте­чение, но интенсивность его сохраняется, предполагают оставшийся дефект хирургического гемостаза.

В течение не менее 2 ч после остановки кровотечения для избе­жания его рецидива больных не следует перекладывать и транспор­тировать.

Тактика врача при подозрении на кровотечение, обуслов­ленное острым ДВС-синдромом.

 Кровотечение, обусловленное острым ДВС-синдромом, можно заподозрить при наличии:

ситуаций, сопровождающихся массивным поступлением в кро­воток тромбопластиноподобных субстанций и (или) повреждением эндотелия сосудистой стенки иммунными комплексами, токсинами патологической микрофлоры и т. п.;

кровотечения коагулопатического и (или) капиллярно-гематом-

ного типа;

увеличения времени свертывания крови по Ли — Уайту и нали­чие положительного теста спонтанного лизиса сгустка, проводимого у постели больного;

нарушения скрининговых и подтверждающих тестов 

Кровотечение, обусловленное острым ДВС-синдромом, следует

лечить, выполняя следующие правила:

1)    строго соблюдать дозы, последовательность, скорость введе­
ния и интервалы между началом введения лекарственных средств

и компонентов крови;

постоянно ориентироваться на клинико-лабораторные крите­рии эффективности и продолжительности консервативной гемоста­тической терапии;

применять коллоиды (гелофузин), не оказывающие прямого отрицательного воздействия на первичный и вторичный гемостаз.

4)    воздерживаться от переливания «теплой» донорской крови,
заготовленной на гепарине, и реинфузии.

В течение не менее 2 ч после остановки кровотечения для избе­жания его рецидива больных не следует перекладывать и транспор­тировать.

Кровотечение, продолжающееся после медикаментозного устра­нения клинико-лабораторных данных острого ДВС-синдрома, сле-ДУет останавливать хирургическим путем.

 

III. Коагулопатия потребления без активации фибринолиза (2-я стадия острого ДВС-синдрома)

Инициаторы развития.

Поступление в системный кровоток инициаторов активации системы гемостаза:

-тканевого тромбопластина (преждевременная отслойка нор­мально расположенной плаценты, эмболия околоплодными водами, атоническое маточное кровотечение, внутриутробная гибель плода);

-фосфолипидов из разрушенных форменных элементов крови и эндотелия сосудов (тяжелые бактериальные и вирусные инфекции, кризис микроциркуляции во время шока любой природы и иммуно-комплексных заболеваниях).

 

Клинические признаки.

Коагулопатический характер кровоте­чения:

-усиление кровотечения из родовых путей, тканей операцион­ного поля;

-изливающаяся кровь образует рыхлые, но спонтанно не лизи-рующиеся сгустки;

-повышенная кровоточивость мест инъекций.
Лабораторная диагностика.

Нормальные показатели времени свертывания крови по Ли — Уайту (5—12 мин) и теста спонтанного лизиса сгустка.

Постепенное снижение числа тромбоцитов (< 120 • 109/л) и фак­торов свертывания крови, преимущественно фибриногена (< 1,5 г/л).

Более выраженное снижение активности естественных антикоагу­лянтов (AT III) и повышение уровня маркеров тромбинемии (F1 + 2, фибрин-мономер, комплекс тромбин + антитромбин, РКМФ).