Принципы иммунологического распознавания

Четыре принципа узнавания: два для клеток врожденного и два – для Т-и В-л. Микробное чужое, отсутствие своего или молекулярный пароль, чужое в контексте своего, антитело-антиген.

 

Стратегия иммунного распознавания во врожденном иммунитете. Патогенраспознающие рецепторы (PRR): сигнальные (TLR, NLR, RLR и другие); эндоцитозные (скевенджер-рецепторы, маннозосвязывающие рецепторы; растворимые рецепторы (С1, С3, МСБ и др.)

 

Классификация патоген-распознающих рецепторов в зависимости от их локализации: растворимые, внутриклеточные цитоплазматические, мембранные. Местонахождение рецепторов.

 

Лиганды для PRR: бактериальные липополисахариды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты, вирусные нуклеиновые кислоты и др.

TLR, структурная организация, распознающие домены, физиологические лиганды, передача внутриклеточного сигнала от TLR – активация сигнальных киназ, несколько семейств транскрипционных факторов, включая NfkB.

 

NLR молекулы – внутриклеточные сенсоры и рецепторы врожденного иммунитета. 5 собственно NOD – молекул, 14 членов семейства NALF (NLRP), IPAF,NAIP, C11TA. Структура, распознающие домены, лиганды, передача внутриклеточного сигнала – активация сигнальных киназ, несколько семейств транскрипционных факторов, включая NfkB.Запуск каскадов, не связанные с транскрипцией провоспалительных генов, а связанных с эффекторными функциями – активация программы аутофагии – эффективная деградация бактерий в аутофагосомах.

 

RIG-1 подобные рецепторы: RIG-1, MDA5 – сенсоры вирусных нуклеиновых кислот и инициаторы сигнального каскада; домены, связывающиеся с РНК и передающие транскрипционный сигнал, активация экспрессии интерферонов 1 типа. Не транскрипционный сигнал, активация инфламосомы.

 

Лектины С-типа - семейство клеточных рецепторов (СLR) –Dectin 1,2, DC-SIGN,langerin,CD 69, DEC-205, CD 206 - маннозный рецептор. Расположение, лиганды рецепторов, активация семейств транскрипционных факторов NfkB и запуск экспрессии новых генов.

 

Рецепторы NK. Экспрессия 2-х типов рецепторов – активирующих и ингибирующих. Структура активирующих рецепторов, их лиганды. Механизмы внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов. Участие тирозинкиназ ZAP-70, SYC-72 в передаче активационных сигналов в NK. Аналоги с сигнальными каскадами в адаптивном иммунитете.запуск дегрануляции.

 

Структура ингибирующих рецепторов, их лиганды. принцип распознавания «отсутствие своего», сигнальный путь. Зависимость конечного результата от баланса между активирующими и ингибирующими сигналами.

 

Другие рецепторы и сенсоры. Сенсор DAI – компонент противовирусной защиты, ее использование в практических целях. адъювантный эффект ДНК-вакцин.

 

Рецептор FMLP – рецептор хемокинов и некоторых бактериальных белков. 

 

CD14, пепдитогликан распознающий протеин,CD1,CD36,CD48.

 

DAMPы внутриклеточного - гиалуроновая кислота, гепарина сульфат, фибриноген, коллагеновые пептиды, фибронектин, ламинин, эластин и          внеклеточного происхождения: HMGB1, мочевая кислота, хроматин, аденозин,  галектины, протеины S100,кателицидины,дефензины,N-формил- пептиды, лактоферин, БТШ.

DAMPы с антимикробными свойствами а также привлекающие и активирующие клетки врожденного иммунитета и запускающие адаптивный иммунитет, роль в развитии воспаления HMGB1, его антимикробная активность.

Роль патогенассоциированных молекулярных паттернов (PAMP-структур) в развитии защитных реакций организма.

В целом распознавание PAMP эндотелиальными, эпителиальными, гемопоэтическими клетками с помощью специфических рецепторов является интегральным для врожденного противоинфекционного иммунитета. Наиболее изученными PAMPs являются липополисахариды бактериальной стенки, липопротеины, гликолипиды, флагеллин, липотейхоевые кислоты, маннаны, зимозан грибов, ДНК и РНК бактерий и вирусов. Результаты научных исследований последних лет подтверждают, что в качестве PAMPs могут участвовать не только молекулярные структуры микроорганизмов, но и вещества немикробного происхождения. Было доказано, что к PAMPs относятся и различные эндогенные соединения макроорганизма, высвобождающиеся при массивном повреждении клеток, такие молекулы получили название «сигналы опасности» (damage associated molecular patterns-DAMPs). К DAMPs относят фибронектин, фибриноген, белки теплового шока Hsp70 и Hsp 60, которые вызывают выработку провоспалительных цитокинов при действии на TLR4 и TLR2 [6].

Триггерная роль врожденного иммунитета в иммунном реагировании.

Роль триггерного рецептора (TREMQ1), экспрессируемого на миелоидных клетках, в активации врожденного иммунитета.

Рецептор TREM-1 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках), расположенный на нейтрофилах и моноцитах, участвует в системном воспалительном ответе, регулируя эффекторные механизмы врожденного иммунитета. Патогенетическим звеном гиперергической фазы острого системного воспаления является гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Одновременная активация Toll-like рецепторов (TLRs) (класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ) и TREM-1 многократно усиливает продукцию цитокинов. Это носит компенсаторно-приспособительный характер, однако при чрезмерной выработке приводит к повреждению органов и тканей.