2020-04-12
635
Все производные фенотиазина, хранят по списку Б с учетом их гигроскопичности и способности легко окисляться, в банках темного стекла, плотно закрытых пробками, залитых парафином, в сухом, защищенном от света месте.
При длительном пребывании на воздухе прометазина гидрохлорид медленно окисляется и приобретает синее окрашивание. Он постепенно разлагается во влажной атмосфере даже в темноте, особенно при повышенной температуре. На примере прометазина гидрохлорида показано, что при хранении его раствора в ампулах происходит разложение с образованием осадка и летучих веществ, имеющих характерный запах. Осадок представляет собой хлорид фенотиазина. Запах обусловлен изменениями в алифатической части молекулы, которая разлагается до формальдегида, ацетальдегида и диметиламина. Установлено, что 10-ацилфенотиазины под влиянием внешних факторов (свет, кислород, влага) разлагаются с образованием фенотиазина и продуктов его окисления. Хлорпромазина гидрохлорид темнеет при длительном воздействии света. Он разрушается даже в темноте при влажной атмосфере.
Производные фенотиазина, обладают способностью проникать в организм через дыхательные пути, кожу и слизистую оболочку. При этом они вызывают аллергические реакции (зуд и отечность слизистых оболочек, кожи рук, снижение артериального давления, состояние депрессии и т.д.). Поэтому следует строго соблюдать технику безопасности в работе, исключая возможность попадания лекарственных веществ на кожу и слизистые оболочки. Работать необходимо под тягой в резиновых перчатках. По окончании работы руки нужно вымыть холодной водой (без мыла), слегка подкисленной, чтобы не допустить выделения на коже оснований фенотиазиновых производных.
Нейролептические и седативные средства, производные фенотиазина — промазина гидрохлорид, хлорпромазина гидрохлорид, трифлуоперазина гидрохлорид назначают при психических заболеваниях. Промазина гидрохлорид и хлорпромазина гидрохлорид применяют внутрь в дозах 0,025–0,05 г (парентерально в виде 2,5%-ных растворов). Трифлуоперазина гидрохлорид более активен, поэтому его применяют внутрь по 0,005 г). У прометазина гидрохлорида более выражена противогистаминная активность. Поэтому его используют при аллергических заболеваниях внутрь по 0,025 г, а внутримышечно или внутривенно в виде 2,5%-ного раствора. Левомепромазин — нейролептическое и противорвотное средство, обладающее также седативной и противогистаминной активностью. Назначают его при психозах, неврозах, невритах различной этиологии внутрь в таблетках по 0,025 г и внутримышечно 2,5%-ные растворы по 1 мл. Морацизина гидрохлорид и этацизин применяют при нарушениях сердечного ритма внутрь в таблетках по 0,05–0,1 г или внутривенно в виде 2,5%-ного раствора по 2 мл.
Производным фенотиазина является также сложный эфир флуфеназина деканоат (Fluphenazine Decanoate), представляющий собой 2-трифторметил-10-{3-[1-(b-каприноил-оксиэтил)-пиперазинил-4]-пропил}-фенотиазин:
Флуфеназина деканоат отличается от других нейролептиков этого ряда тем, что обладает пролонгированным эффектом за счет этерификации спиртовой группы каприновой кислотой. Этерификация увеличивает относительную молекулярную массу и придает высокую липофильность. В виде 2,5%-ного раствора в масле в зависимости от дозы он действует до 1–2 недель и более.
Лекарственные вещества, производные хинолина и изохинолина – хинозол, нитроксолин, папаверина гидрохлорид и его синтетический аналог – дротаверина гидрохлорид. Способы анализа, хранение, применение
| Лекарственное вещество | Химическая структура | Описание |
| Chloroquine Phosphate— хлорохина фосфат (Хингамин) |  4-(1’-метил-4’-диэтиламинобутиламино)- 7-хлорхинолина дифосфат
| Белый или белый с легким кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т.пл. 214,5–218 °C (с разложением) |
| Hydroxychloroquine Sulfate— гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил) |  4-[1-метил-4-(этил-2-оксиэтил)-аминобутиламино]-7-хлорхинолина сульфат
| Белый кристаллический порошок без запаха горького вкуса. Т. пл. 198 и 240 °C |
Сходство химической структуры обуславливает общность физических и химических свойств (табл. 62.3) хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата. Это белые кристаллические вещества горького вкуса, легко растворимые в воде и очень мало (хлорохина фосфат) или практически нерастворимые (гидроксихлорохина сульфат) в органических растворителях: этаноле, эфире, хлороформе.
Водные растворы имеют кислую реакцию (pH 3,5-4,5). Гидроксихлорохина сульфат от хлорохина фосфата отличается наличием двух полиморфных структур, которые имеют различные температуры плавления: 198 и 240 °C.
Хлорохина фосфат имеет в УФ-области (240-360 нм) три максимума поглощения: при 257, 329, 343 нм (0,001%-ный раствор в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты) с оптическими плотностями около 0,29, 0,32 и 0,37. Отношения этих значений при 257 и 329 нм к поглощению при 343 нм должно быть в пределах 0,86-0,95.
Известен ряд реакций осаждения, с помощью которых можно подтвердить подлинность хлорохина фосфата и гидроксихлорохина сульфата. Из растворов солей под действием щелочей выпадают осадки оснований. Отличить их друг от друга можно, выполняя соответственно реакции на сульфат- (с растворимой солью бария) и фосфат-ионы (с раствором молибдата аммония). Являясь азотсодержащими органическими основаниями, они дают положительные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа. С пикриновой кислотой образуют пикраты (осадки желтого цвета). Пикрат хлорохина фосфата имеет температуру плавления 204-207 °C. С 5%-ным раствором дихромата калия производные 4-аминохинолина образуют оранжевые осадки.
Испытание на подлинность и количественное определение гидроксихлорохина сульфата выполняют методом ВЭЖХ. Время удерживания основного пика у испытуемого и стандартного растворов должно быть идентичным. Расчет количественного содержания выполняют по площадям пиков.
Количественное определение хлорохина фосфата выполняют методом неводного титрования. МФ рекомендует использовать в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту (при нагревании с обратным холодильником) и диоксан. Титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты. Индикатор кристаллический фиолетовый — при визуальном или каломельный электрод — при потенциометрическом установлении конечной точки титрования. По ФС хлорохина фосфат определяют в среде только ледяной уксусной кислоты, используя тот же титрант и индикатор.
Фармакопея США рекомендует для количественного определения гидроксихлорохина сульфата спектрофотометрию в УФ-области. Измерение выполняют при длине волны 343 нм относительно растворителя — хлороводородной кислоты (1:100). Расчёты проводят по стандартному образцу.
Хранят хлорохина фосфат и гидроксихлорохина сульфат по списку Б, в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла, предохраняющей от действия света. Они постепенно окрашиваются на свету.
Хлорохина фосфат и гидроксихлорохина сульфат — эффективные антипротозойные и иммунодепрессивные средства. Оказывают лечебное и профилактическое противомалярийное действие как на бесполые, так и на половые формы малярийных плазмодиев. Назначают также при лечении артритов, красной волчанки и др. Выпускают хлорохина фосфат в таблетках по 0,25 г и в виде 5%-ного раствора в ампулах по 5 мл для инъекций, а гидроксихлорохина сульфат в таблетках по 0,2 г.
| Лекарственное вещество | Химическая структура | Описание |
| Papaverine Hydrochloride— папаверина гидрохлорид |  6,7-диметокси-1-(3’,4’-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид
| Белый кристаллический порошок без запаха |
| Drotaverine Hydrochloride— дротаверина гидрохлорид (Но-шпа) |  1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид
| Светло-желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Т. пл. 208-211 °C |
Подлинность папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида устанавливают по ИК-спектру в области 4000-400 см–1, который должен соответствовать спектру сравнения, а также по УФ-спектрам. УФ-спектр в области 270-350 нм раствора папаверина гидрохлорида имеет два максимума в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты (285 и 309 нм), а в области 230-270 нм — один максимум при 251 нм (в том же растворителе) и в этаноле — четыре максимума поглощения (238, 280, 315, 325 нм). УФ-спектр дротаверина гидрохлорида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты, снятый в области 220-420 нм, имеет максимумы поглощения при 241, 302, 353 нм и минимумы — при 223, 262 и 322 нм. Идентифицировать папаверина гидрохлорид (в 0,0025%-ном растворе) можно по второй производной УФ-спектра поглощения, найденной методом численного дифференцирования. Этот метод более объективен, чем анализ по положениям максимумов поглощения.
Испытания производных бензилизохинолина основаны на химических реакциях с общеалкалоидными и специальными реактивами, реакциях замещения галогенами (бром, иод) и окисления с образованием окрашенных и флуоресцирующих веществ, а также на кислотно-основных свойствах.
Для идентификации папаверина и дротаверина гидрохлоридов широко используют специальные реактивы на алкалоиды. Применение некоторых из них основано на окислении папаверина. Так, под действием концентрированной азотной кислоты папаверина гидрохлорид приобретает желтое окрашивание, которое переходит в оранжевое при нагревании на водяной бане. При нагревании его с концентрированной серной кислотой появляется фиолетовое окрашивание.
Нагревание дротаверина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой в присутствии следов хлорида железа (III) приводит к появлению зеленого окрашивания, которое от добавления азотной кислоты переходит в коричнево-красное.
Окрашенные продукты образуются также при взаимодействии папаверина гидрохлорида с реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красный цвет. Реакция является специфичной для папаверина и используется при его фотоколориметрическом определении. Сущность этой реакции заключается в том, что после обработки папаверина реактивом Марки образуется сульфат метиленбиспапаверина, который легко окисляется, приобретая окрашивание. С увеличением концентрации этанола цвет раствора изменяется от фиолетово-красного до фиолетово-синего:
сульфат метиленбиспапаверина
Положительную реакцию (зеленое окрашивание) дает папаверина гидрохлорид с раствором молибдата аммония в концентрированной серной кислоте (реактив Фреде). При его обработке уксусным ангидридом и концентрированной серной кислотой после нагревания на водяной бане появляется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. Голубым светом флуоресцируют продукты взаимодействия папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида с перманганатом калия в кислой среде.
Папаверина гидрохлорид дает также некоторые осадочные реакции. Бромная вода выделяет из раствора желтый осадок бромпапаверина гидробромида C20H20O4NBr×HBr; спиртовой раствор иода — темно-красные кристаллы гидроиодида дииодпапаверина C20H19O4N×I2×HI; пикриновая кислота осаждает желтый пикрат (т. пл. 220 °C). Осадки образуются также с реактивами Драгендорфа, Майера. Папаверина и дротаверина гидрохлориды дают положительную реакцию на хлорид-ион. Под действием ацетата натрия происходит выделение осадка основания папаверина, после очистки и высушивания которого т. пл. должна быть 145–147 °C. Из раствора дротаверина гидрохлорида выпадает осадок под действием гидроксида натрия.
Содержание посторонних примесей в дротаверина гидрохлориде (не более 1%) устанавливают методами ТСХ и ВЭЖХ.
Папаверина гидрохлорид количественно определяют методом неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (индикатор кристаллический фиолетовый), а также методом нейтрализации в спиртовой среде (индикатор фенолфталеин) и аргентометрическим методом по хлорид-иону. Для количественного определения дротаверина гидрохлорида ФС рекомендует метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II). Можно использовать также два варианта метода нейтрализации. Один основан на титровании 0,1 М раствором гидроксида натрия с индикатором фенолфталеином в присутствии хлороформа (для извлечения выделяющегося основания дротаверина), а другой выполняют в тех же условиях, но вместо хлороформа растворителем служит этанол. В нем растворимы дротаверина гидрохлорид (при нагревании на водяной бане) и его основание. Дротаверина гидрохлорид можно определить обратным аргентометрическим методом.
Фотометрические методы используют для определения производных бензилизохинолина в лекарственных формах. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина гидрохлорида основано на измерении светопоглощения комплексного соединения с изотиоцианатом аммония и хлоридом железа (III), а также на избирательном взаимодействии с красителем оранжевым Ж. Определение папаверина гидрохлорида спектрофотометрическим методом выполняют при тех же длинах волн и в тех же растворителях, в которых испытывают на подлинность. Содержание рассчитывают по стандартному образцу. Дротаверина гидрохлорид в таблетках определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 353 нм (растворитель 0,1 М раствор хлороводородной кислоты).
Известны также методики экстракционно-титриметрического определения папаверина и дротаверина гидрохлоридов с использованием в качестве титранта лаурилсульфата натрия.
Хранят папаверина и дротаверина гидрохлориды по списку Б, в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте, чтобы не допустить окисления. Растворы папаверина гидрохлорида при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления — солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина.
Папаверина гидрохлорид и дротаверина гидрохлорид применяют в качестве спазмолитических средств при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры органов брюшной полости, а также при бронхиальной астме. Назначают папаверина гидрохлорид внутрь по 0,02–0,05 г или подкожно по 1–2 мл 1–2%-ного раствора, дротаверина гидрохлорид при тех же показаниях внутрь по 0,04–0,08 г 2–3 раза в день или внутримышечно по 2–4 мл 2%-ного раствора.
