Спеціалізовані функції нейтрофілів, моноцитів і еозинофілів при запаленні

 

Нейтрофільние лейкоцити першими инфільтрируют зону запалення. Їх називають клітками "першої лінії захисту" чи "загоном швидкого реагування". Це - високодиференційовні, рухливі клітки, що, вийшовши із судин, швидко знаходять свої мішені, поглинають і руйнують їх за допомогою механізмів фагоцитозу. Нейтрофіли ефективно захищають людини від багатьох бактеріальних і грибкових інфекцій. Вони є головними клітками запального ексудата протягом перших 24 ч гострої запальної відповіді.

Протягом наступних 24 ч їх поступово заміщають моноцити. Це можна пояснити тим, що, по-перше, тривалість життя нейтрофілів поза судиною не перевищує48 ч, тоді як моноцити можуть жити у вогнищі запалення кілька доби; по-друге, стимули, що підтримують міграцію моноцитів, діють більш тривалий час, чим стимули, що підтримують міграцію нейтрофілів.

Моноцити крові починають мігрувати з мікроциркуляторних судин на кілька годин пізніше нейтрофілів. У вогнищі запалення вони перетворюються в дуже активні запальні макрофаги - рухливі клітки, що захищають організм від інфекційних агентів, що проникнули в його, за допомогою фагоцитозу. Як і нейтрофіли, макрофаги секретиру-ют лізосомальні ферменти і кисневі радикали В теж час макрофаги відрізняються від нейтрофілів, властивостями, особливо важливими на більш пізніх стадіях гострого запалення й у механізмах загоєння рані. Макрофаги здатні розпізнавати, а потім поглинати і руйнувати ушкоджені, нежиттєздатні клітки власного організму, у тому числі і лейкоцити. З цим зв'язана їхня надзвичайна роль в очищенні від запального ексудата, що необхідна для нормального плину відбудовних процесів. Макрофаги - головні клітки, що розчиняють залишки ушкодженої сполучної тканини. Вони синтезують і секретують нейтральні протеази (еластаза, колагеназа, активатор плазміногена), що руйнують позаклітинно колагенові і еластинові волокна сполучної тканини. Дрібні фрагменти, що утворяться в результаті протеолізу, з’єднувальнотканинного матрикса поглинаються потім макрофагами і розкладаються внутріклітинно з залученням лізосомальної системи.

Макрофаги беруть участь в імунній відповіді хазяїна в якості анти-генпрезентуючих кліток. У вогнищі запалення вони поглинають антигенні речовини, доставляють їх у відповідні лімфатичні вузли, де в зміненому виді представляють лімфоцитам.

Макрофаги відіграють ключову роль у загоєнні раней. У тварин, позбавлених мононуклеарних фагоцитів в експерименті, рані не гояться. Це можна пояснити тим, що макрофаги секретують фактори росту для фібробластів і інших мезенхимальних кліток, продукують фактори ангіогенеза, що керують реваскуляризаціею ушкодженої тканини. Нарешті, активовані макрофаги продукують цитокіни інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, фактор некрозу опухолей-ос, що викликають ряд важливих системних захисних реакцій, що позначаються "реакціями гострої фази".

Еозинофіли накопичуються в тканинах при запаленні, викликуваному патогенними гельмінтами і найпростішими, і при алергійних запальних реакціях, опосередковуваних Ig, таких, як риніт і атопічна бронхіальна астма.

Нагромадження еозинофілів у тканинах обумовлено їхньою міграцією з мікроциркуляторних судин під впливом селективних і неселективних хемоаттрактантів До числа перших відноситься хемокінеотаксин, до числа других лейкотріен-в4, фактор активації тромбоцитів, З5а-фрагмент комплементу і відмінні від еотаксина хемокіни.

У вогнищі запалення еозинофіли атакують паразити, розміри яких значно перевершують розміри самих еозинофілів, використовуючи механізм дегрануляції. У дегрануляції еозинофілів істотну роль грають Ig і Ig, що з'єднуються своїми Fab-фрагментами з поверхневими антигенами паразитів, а своїми Fc-фрагментами - зі специфічними рецепторами на мембрані еозинофілів. Взаємодія еозинофілів з фіксованими на мембрані паразитів антитілами є стимулом для викиду вмісту їхніх гранул у позаклітинний простір. Усередині гранул еозинофілів знаходяться катіонні білки, до яких відносяться головний володіючий властивостями основ білок (major basic protein), еозинофільний катіонний білок і еозинофільний нейротоксин (еозинофільний білок X). Усі ці білки, особливо перші два, мають властивості гельминтотоксинів і здатні викликати загибель паразитів, що атакуються, наприклад шистосом. Крім катіонних білків, усередині гранул еозинофілів міститься фермент пероскидаза, дія якої подібно дії міелопероксидази нейтрофілів.

Однак катіонні білки еозинофілів роблять токсичну дію не тільки на патогенні мішені, але і на клітки хазяїна, що відіграє важливу роль у патогенезі захворювань, що супроводжуються еозинофілией, і насамперед у патогенезі атопичних захворювань легень.

Медіатори запалення

 

Результати спеціальних досліджень свідчать про те, що характер гострої запальної відповіді певною мірою не залежить від якості викликавшого його стимулу, що ушкоджує.

Весь хід запального процесу регулюється в основному ендогенними хімічними речовинами, що з'являються у вогнищі ушкодження і називаються медіаторами запалення.

Джерелами медіаторів запалення можуть бути білки крові і міжклітинної рідини, усі клітки тіла, неклітинні елементи сполучної тканини.

Хімічна природа медіаторів запалення різна. Роль медіаторів запалення виконують моноаміни, пептиди, білки, ліпіди, нуклеотиди і нуклеозиди, протеоглікани.

Частина потенційно активних медіаторів запалення утвориться спеціальними клітками постійно, завчасно, без всякого ушкодження. Ці медіатори накопичуються в спеціальних "сховищах", наприклад у гранулах гладких кліток, і вивільняються з нихтотчас після ушкодження. Такі медіатори називають преформованими (заздалегідь утвореними) медіаторами, прикладом яких може служити гістамін. Інші медіатори, утворені extempore у відповідь на ушкодження, називають медіаторами, що новоутворяться, типовий приклад - простагландини.

Гістамін. Гістамін міститься в гранулах тканевих базофілів (гладкі чи клітки лаброцити) у комплексі з гепарином і химазой у неактивній формі. У вільному стані він робить судинорозширювальну дію на дрібні судини (капіляри, венули), збільшуючи проникність їхньої стінки. У малих дозах гістамін розширює артеріоли, у великих — звужує венули. Викид гістаміна здійснюється разом з викидом у навколишнє середовище усіх чи частини гранул тканевих базофілів при їх дегрануляції. Цьому може сприяти вплив тепла, що іонізує чи ультрафіолетового випромінювання, розчинів солей, кислот, білків, синтетичних полімерів і мономерів, поверхнево-активних речовин. Дегрануляція завжди спостерігається при імунних реакціях, тобто при взаємодії антигену з антитілом на поверхні тканевих базофілів.

Іншим клітинним медіатором запалення є серотонін. У людини він міститься в тромбоцитах, хромафинних клітках слизуватої оболонки кишок, а також у деяких нервових структурах. При руйнуванні кліток серотонін надходить у середовище, викликаючи підвищення проникності судин.

Тканеві базофіли виробляють також гепаринів, роль якого при запаленні полягає в тім, що він перешкоджає утворенню фібрину на внутрішній оболонці капілярів, сприяючи також збільшенню проникності їхньої стінки.

Лимфокіни — речовини білкової природи, що утворяться в лімфоцитах, також відносяться до медіаторів запалення. Описано більш десяти різних лімфокінов. При запаленні найбільше значення мають три з них: фактор, що гнітить еміграцію макрофагоцитів, фактор, що активує макрофагоцити, фактор хемотаксису.

До медіаторів запалення відносяться також циклічні нуклеотиди, що вірніше було б назвати не медіаторами, а модуляторами, тому що вони не створюють повної картини запалення, а можуть лише в тім чи іншому ступені перетворювати його. Циклічні нуклеотиди обумовлюють ефект дії інших медіаторів, виділення клітками лізосомальних ферментів і ін. Відзначене протилежно спрямована дія цАМФ і цГМФ. Так, перший придушує виділення гістаміна і лізосомальних ферментів, а другий, навпаки, сприяє йому.

З гуморальних медіаторів запалення найбільше значення мають кініни — група нейровазоактивних поліпептидів, що утворяться в результаті каскаду біохімічних реакцій, що починаються з активації фактора Хагемана. Зіткнення з ушкодженою чи поверхнею зміна внутрішнього середовища (температура, рН) приводить до того, що цей фактор стає активним і діє на находящийся в плазмі прекалікреїн, перетворюючи його в калікреин. Останній у свою чергу діє на Кд-глобуліни, відщеплюючи від них поліпептидний ланцюжок, що складається з 9 (брадикінін) чи 10 амінокислотних залишків (калідин). Плазмені кініни безпосередньо впливають на тонус і проникність судинної стінки, викликаючи розширення прекапілярних артеріол і збільшуючи проникність стінки капілярів. Крім того, вони викликають типові для запалення сверблячка і біль. Медіатори калікреїн-кініновой системи при запаленні впливають на реологические властивості крові, тобто на її здатність знаходитися в рідкому і текучому стані. З мал. видно, що активний фактор Хагемана може ініціювати процеси кініноутворення, гемокоагуляції і фібринолізу. Випадання ниток фібрину й утворення тромбів у зоні запалення зв'язані зі станом калікреїн-кініновой системи.

Комплемент - система взаємодіючих один з одним білків, що є присутнім у неактивній формі в плазмі й інших рідинах тіла. При різного роду ушкодженнях білки комплементу утягують у каскад біохімічних реакцій, вході якого утворяться медіатори запалення і формується крупномолекулярний комплекс, що викликає лізис чужорідних кліток.

Біологічна роль комплементу не обмежується лізисом чужорідних кліток. Фрагменти комплементу, що утворяться в ході комплементарного каскаду, виконують роль медіаторів запалення. Пептиди СЗа, З4а, З5а, що називають анафілатоксинами, збільшують проникність мікроциркуляторних судин, викликають дегрануляцию гладких кліток. Пептид З5а, крім того, - могутній хемоаттрактант; фрагмент СЗЬ - найважливіший опсонін.

Ейкозаноїд. Велику групу медіаторів запалення, що новоутворяться, складають ейкозаноїди - похідні двадцатиуглеродних поліненасичених жирних кислот. Найбільше значення мають продукти метаболізму арахідонової кислоти, що має 20 вуглецевих атомів і 4 подвійні зв'язки (З20:4). Арахідонова кислота входить до складу фосфоліпідів клітинних мембран і вивільняється з них, коли в клітці активуються фосфоліпази, насамперед фосфоліпаза А2. Подальші перетворення арахідонової кислоти можуть привести до утворення різних за структурою і біологічною активністю ліпідів, що беруть участь у запаленні. До найбільш вивченим відносяться простагландини (PG), лейкотріени (LT), тромбоксани (ТХ).

Простагландини і тромбоксани. Їхнє утворення зв'язане з метаболізмом арахідонової кислоти. Циклооксигеназа - зв'язаний з мембраною фермент, наявний у більшості кліток тіла, каталізує окислювання арахідонової кислоти до PGG2, що відразу ж перетворюється під впливом гидропероксидази в простагландин PGH2. Подальша доля PGH2 залежить від наявності в клітках того чи іншого перетворюючого його ферменту, що у свою чергу визначається типом кліток, у яких PGH2 утвориться. У тромбоцитах PGH2 перетворюється в тромбоксан А2 (ТХА2), у гладких клітках у PGD2, у багатьох тканинах у PGE2 і PGF2-oc, у клітках судинного ендотелія в PGI2 (простациклін). ТХА2 викликає аггрегацию тромбоцитів і скорочення кровоносних судин; PGI2 розширює судини і гальмує аггрегацию тромбоцитів; PGE2, PGF2-a і PGD2 впливають на судинний тонус і збільшують ексудацию. PGE2 підсилює дія зухвалих біль (алгезуючих) агентів на закінчення чуттєвих нервів.

Усі продукти метаболізму PGH2 - простаноїди - швидко руйнуються, тому відносяться до паракринних агентів, що впливають переважно на клітки найближчого оточення.

Лейкотрієни - продукти метаболізму арахідонової кислоти, що утворяться при впливі цитоплазматичного ферменту - 5-ліпоксигенази. У людини цей фермент міститься в лейкоцитах і гладких клітках. Окислювання арахідонової кислоти під впливом 5-ліпоксигенази перетворює її в 1_ТА4. Нестабільний 1_ТА4 швидко трансформується або в LTB4, або після з'єднання з глутатіоном - у пептидоліпід 1_ТС4, що далі послідовно перетворюється в LTD4 і LTE4.

Лейкотрієн У4 - могутній хемоаттрактант для лейкоцитів. Лейкотрієни З4, D4, E4, що іноді поєднують під загальною назвою повільно реагуюча субстанція анафілаксії (МРС-А) - сильні спазмогени. Викликають скорочення гладкої мускулатури судин, бронхів, шлунково-кишкового тракту. Збільшують проникність посткапілярних венул, сприяючи розвитку набряку.

Ліпоксини. Окислювання арахідонової кислоти під впливом 15-ліпоксигенази приводить до утворення 15-гидроксиейкозатетраєнової кислоти (15-НЕТЕ), що може перетворюватися в Ліпоксини (LX), що володіють сильною протизапальною дією. Ліпоксини знижують викликуване Лейкотрієнами збільшення судинної проникності, гальмують хемотаксис нейтрофілів, зменшують цитотоксичність натуральних кіллерних кліток.

Фактор активації тромбоцитів. Фосфоліпіди клітинних мембран служать джерелом ще одного важливого медіатора запалення, що новоутвориться - фактора активації тромбоцитів (ФАТ). По своїй хімічній структурі він являє собою суміш 1-алкіл-2-ацетил-гліцеро-3-фосфохолінов. Утвориться і секретується активованими гранулоцитами, моноцитами, макрофагами, клітками судинного ендотелія, мезангыальними клітками нирок. Перший етап утворення ФАТ зв'язаний з гідролізом фосфоліпідів мембрани під впливом активованої фосфоліпази А2. Крім активації й аггрегації тромбоцитів, ФАТ збільшує проникність мікроциркуляторних судин, скорочує гладку мускулатуру бронхів, є сильним хемоаттрактантом для нейтрофілів, еозинофілів і макрофагів. Викликає дегрануляцыю поліморфно-ядерних лейкоцитів. Утворення ФАТ сприяє розвитку запального набряку, лейкоцитарної інфільтрації тканин.

Прозапальны цитокыни. Активація кліток, що знаходяться в зоні запалення, приводить до того, що вони починають синтезувати і секретувати безліч невеликих по розмірі білків цитокінів, що впливають на клітки найближчого оточення і клітки віддалено розташованих органів. Серед цитокінів є такі, котрі чи сприяють, навпроти, перешкоджають розвитку запалення - прозапальні і протизапальні.

До числа найважливіших прозапальних цитокінів відносяться інтер-лейкин-1 (МУЛ-1) і фактор некрозу пухлин альфа (Фно-а), головними продуцентами яких є активовані моноцити і макрофаги. Як МУЛ-1, так і Фно-а викликають поява на мембрані кліток судинного ендотелія молекул адгезії, що сприяють спочатку прилипанню лейкоцитів до ендотелію, а потім їхньої міграції через стінку судин у позасудинний простір. МУЛ-1 і Фно-а стимулюють утворення і секрецію лейкоцитами і клітками ендотелія інших прозапальних цитокінів (наприклад, МУЛ-8) і активують багато кліток запальної відповіді до продукції простагландинів, Лейкотрієнов, оксиду азоту й інших медіаторів запалення.

Як МУЛ-1, так і ФНО роблять, крім місцевого, системне дія на організм, активуючи систему імунітету, гемопоеза, нервову й ендокринну системи.

Розрізняють гостре і хронічне запалення. Гостре запалення виникає в зв'язку зі швидко розвивається ушкодженням опіком, механічною травмою, відмороженням, деякими інфекціями. Тривалість гострого запалення звичайно не перевищує декількох доби. Гостре запалення характеризується насамперед вираженими ексудативними реакціями, вході яких вода, білки і формені елементи крові переважно лейкоцити залишають кровоток і накопичуються в зоні ушкодження. Хронічне запалення розвивається тоді, що коли ушкоджує агент діє протягом тривалого часу. Такі умови виникають, якщо по тим чи іншим причинам гостре запалення не приводить до знищення агента, що ушкоджує, чи при повторних ушкодженнях. Іноді хронічне запалення розвивається первинно, наприклад при алергійному контактному дерматиті. Дуже імовірно, що залучення клітинних і гуморальних механізмів імунітету - неодмінна умова підтримки будь-якого хронічного запалення.

Хронічне запалення може продовжуватися кілька днів, тижнів і навіть років. Воно характеризується не стільки ексудацией, скільки проліферацією фібробластів і судинного ендотелія, а також скупченням у вогнищі запалення макрофагів, лімфоцитів, плазматичних кліток, фібробластів. Велику частину важких хвороб людини відносять до хронічних запальних реакцій. Такі, наприклад, лепра, туберкульоз, сифіліс, ревматоїдний артрит, цироз печінки. Хронічне запалення звичайне супроводжується необоротними ушкодженнями паренхіми органів. Дефекти паренхіми заповнюються сполучною тканиною, що деформує уражені органи (печінка, легені, бруньки, кишечник, судини й ін.).

У силу того, що при хронічному запаленні ушкодження має перманентний характер, деструктивні і відбудовні процеси протікають одночасно, перекриваючи один одного. Слід зазначити, що при хронічному запаленні виявляються стертими такі класичні ознаки запалення, як червоність, пухлина, біль і жар, тому воно може протікати якийсь час непомітно для хворого.

Спеціальним типом хронічного запалення є гранулематозне запалення, що характеризується утворенням у місцях ушкоджень дрібних запальних очагів гранулем. Морфологічно гранулема має деяку подібність із грануляційною тканиною, що утвориться при загоєнні раней. Вона складається із судинних елементів - молодих капілярів - і містить велику кількість макрофагів і фібробластів. Останні продукують колаген, що відмежовує гранулему від нормальної тканини. У залежності від етіології усередині гранулеми міститься різна кількість нейтрофілів, лімфоцитів, плазматичних кліток, еозинофілів. Спеціальні клітки гранулеми - епітеліоїдні клітки, що нагадують своєю формою клітки паросткового шару лускатого епітелію. Відбуваються вони з макрофагів, що втрачають здатність до розподілу і стають активно секретуючими клітками. У секреті епітеліоїдних кліток маються медіатори, що підтримують запалення. Гранулеми бувають при туберкульозі, лепрі, сифілісі, бруцельозі.

 

Кінець запалення

 

В оптимальному випадку припинення дії агента, що ушкоджує, повинне супроводжуватися загасанням запальної відповіді і повним усуненням усіх наслідків самих запальних реакцій. Якщо це відбувається, говорять про повний дозвіл запалення. Дозвіл запалення має на увазі припинення утворення запальних медіаторів і зникнення їх із зони ушкодження; припинення еміграції лейкоцитів; відновлення судинної проникності; видалення рідини, білків, продуктів розпаду бактерій і кліток, що діяли в місці запалення. Зникнення медіаторів обумовлене частково їхньою дифузією за межі вогнища запалення, частково їхньою інактивацією різними ферментами. Якщо збільшення проникності судин не супроводжувалося грубим ушкодженням ендотеліальних кліток, то нормальна проникність швидко відновлюється після зникнення медіаторів; якщо це збільшення було зв'язано з частковою загибеллю ендотелія, а базальна мембрана зберігалася, те можливе відновлення ендотеліального шаруючи місцевою проліферацією. При ушкодженні базальної мембрани відновлення судин відбувається з утворенням фіброзу.

Велика частина рідини, що зібралася у вогнищі запалення, віддаляється з нього зі струмом лімфи. Відкладення фібрину розчиняються фібринолітичними ферментами крові, ферментами кліток запалення, і несуться з вогнища запалення. Можливо, що по лімфатичних шляхах з вогнища запалення ідуть і макрофаги, що виконали свою функцію "прибиральників ексудата". Деякі макрофаги, навантажені нетоксичними речовинами, що однак цими клітками не руйнуються, можуть залишатися тривалий час на місці колишнього запалення.

Повний дозвіл запалення створює умови для повного відновлення структури і функції ушкоджених тканин. Однак таке відновлення в дійсності можливо тільки при відносно обмежених вогнищах ушкодження органів і тканин, що володіють до того ж високою здатністю до регенерації, наприклад при пораненнях шкіри, слизуватих оболонок, паренхіми печінки, крупозному запаленні легень. Неповний дозвіл запалення приводить до того, що в місці колишнього вогнища запалення утвориться рубець.