Рис. 6.28. Активация секреции ренина и образование в крови ангиотензина-II

Показаны три вида стимулов для секреции ренина юкст; гломерулярными клетками почек: снижение АД в приносящей артериоле клубочка, повыи ение симпатической активности, влияния macula densa, вызванные сдвигами уровня натрия. Тод влиянием фермента ренина от молекулы белка ангиотензиногена отщепляется декапеп’ид— ангиотензин-I. Этот пептид подвергается воздействию превращающегося фермента (ПФ) дипептидкарбоксилазы клеток эндотелия сосудов легких, почек и др., отщепляющей две инокислоты. Образующийся окта­пептид является ангиотензином-П,
рующей альдостерон, что и хало основание называть эту систему ренин-ан- гиотензин-альдостероновой. Хнгиотензин-П, кроме стимуляции продукции альдостерона, обладает след /ющими эффектами:

• вызывает сужение артериальных сосудов,

• активирует симпатиче* кую нервную систему как на уровне центров, так и способствуя сип гезу и освобождению норадреналина в синап­сах,

• повышает сократимое! ь миокарда,

• увеличивает реабсорбтию натрия и ослабляет клубочковую фильтра­цию в почках,

• способствует формиро;анию чувства жажды и питьевого поведения.

Таким образом, ренин-а!гиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции системного и почечного кровообращения, объема циркули­рующей крови, водно-солев зго обмена и поведения.

6.8.4. Регуляторные эфректы гормонов сердца

Миоцитами предсердий (преимущественно правого) образуется пептидный гормон с установленной химической структурой, получивший название предсердный натрийуретический гормон, или атриопептид. Гормон накап­ливается в специфических i ранулах саркоплазмы миоцитов и секретирует­ся в кровь под влиянием гида регуляторных стимулов: растяжения пред­сердий объемом крови, урозня натрия в крови, эффектов блуждающего и симпатических нервов, содержания в крови вазопрессина.

Физиологические эффе] гы атриопептида многообразны, так как во многих органах и тканях обнаружены специфические для него мембран­ные рецепторы (рис. 6.29). Сосудистые эффекты гормона состоят в рас­слаблении гладких мышц с юудов и вазодилатации (через цАМФ), сниже­нии артериального давления. Кроме того, гормон повышает проницае­мость гистогематических барьеров и увеличивает транспорт воды из крови в тканевую жидкость.

Почечные эффекты атриопептида включают: 1) повышение экскреции натрия (до 90 раз) и хлора (до 50 раз) в связи с подавлением их реабсорб­ции в канальцах. Гормон — в 1000 раз более эффективный натрийуретик, чем фуросемид; 2) выраженное диуретическое действие за счет увеличения клубочковой фильтрации и подавления реабсорбции воды; 3) подавление секреции ренина, ингибирование эффектов ангиотензина-П и альдостеро­на, т. е. гормон является полным антагонистом РААС.

Атриопептид, кроме того, расслабляет гладкую мускулатуру кишечника, уменьшает величину внутриглазного давления, объема и давления ликвора в желудочках мозга.

Близкий по натрийуретическому эффекту гормон выявляется и в ткани головного мозга.

Помимо атриопептида в предсердиях образуются атриопептины, повы­шающие артериальное давление и обладающие антидиуретическим эффек­том. Атриопептины участвуют в регуляции питьевого поведения, солевого аппетита и жажды. В малых количествах в сердце образуются соматоста­тин, ангиотензин-II и релаксин, обладающие хронотропным влиянием на миокард.

6.8.5. Регуляторная функция гормонов сосудистого эндотелия

Клетки сосудистого эндотелия синтезируют и выделяют через апикальную и базальную мембраны три группы гормонов: сосудосуживающие (эндоте- лины, тромбоксаны), сосудорасширяющие (оксид азота, гиперполяризую- щий фактор, простагландины) и факторы адгезии и агрегации клеточных элементов.

Эндотелины (ЭТ) являются крупными полипептидами (21 аминокисло­та), образуются путем частичного гидролиза молекулы предшественника или «большого эндотелина», состоящей из 38 аминокислот, под влиянием связанного с мембраной клетки и находящегося в цитоплазматических ве­зикулах эндотелинпревращающего фермента. Этот фермент локализован в эндотелии сосудов легких, сердца, почек, плаценты, поджелудолчной же­лезы, надпочечников, головного мозга и даже в сосудистых гладких мыш­цах. Наличие двух форм эндотелинпревращающего фермента (мембрано­связанной и внутриклеточной) определяет и два места образования эндоте- линов — в цитоплазме и на поверхности клеточной мембраны. Эндотелин- превращающий фермент ведет не только к образованию молекул эидоте- лина, но способен вызывать гидролиз и инактивацию на поверхности эн- дотелиоцитов ряда регуляторных пептидов и гормонов (инсулина, бради­кинина, нейротензина и др.). Активация эндотелинпревращающего фер­мента происходит под влиянием цитокинов.

Эффекты эндотелинов обусловлены их взаимодействием со специфиче­скими мембранными рецепторами двух типов — ЭТ-А и ЭТ-В. Следствием специфического связывания эндотелина с рецептором является активация систем вторичных посредников (фосфолипаза С, ИФЗ, диацилглицерол, цГМФ и цАМФ, фосфолипазы D и А₂). Различают прямые и опосредован­ные сосудистые эффекты эндотелинов. Прямые эффекты заключаются в действии на гладкие мышцы сосудов. Связывание эндотелина с рецептора­ми гладких мышц сосудов вызывает их сокращение и вазоконстрикцию (через образование ИФЗ и повышение внутриклеточного Са²⁺), а также стимуляцию митогенеза и пролиферации клеток (^ерез активацию тиро- зинкиназы и фосфорилирование тирозина). Взаимодействие эндотелинов с рецепторами клеток эндотелия вызывает реализацию опосредованных эф­фектов, в виде высвобождения из эндотелия вазоактивных факторов, при­водящих к расширению сосудов (NO, гиперполяризующий фактор, про­стагландины). Кроме сосудистых эффектов эндотелины изменяют секре­цию гормонов гипофиза и надпочечников, стимулируют секрецию атрио­пептида миокардом, угнетают эффекты вазопрессина в почках, способст­вуя диурезу и натрийурезу, увеличивают реакции сердца на симпатические стимулы.

Среди сосудорасширяющих гормонов эндотелия основное место по вы­раженности и распространенности эффекта занимает оксид азота (NO), постоянно образующийся из L-аргинина под влиянием фермента NO-син- тетазы. Одним из стимулов, активирующих фермент и образование оксида азота, является механическое растяжение стенки сосудов. Активация фер­мента и синтез оксида азота происходят при действии на мембранные ре­цепторы эндотелиоцитов ацетилхолина, адреномедуллина, гистамина, бра­дикинина, АТФ, а также в результате повышения в клетке эндотелия кон­центрации ионизированного Са²⁺. NO-синтетаза помимо образования ок­сида азота стимулирует синтез некоторых цитокинов: интерлейкина — 1р, альфа-интерферона, тогда как другие цитокины: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, на­против, подавляют активацию фермента.

Вазодилатирующий эффект NO опосредуется активацией образования в гладкомышечных клетках цГМФ. Оксид азота также подавляет вазоконст­рикторное действие ангиотензина-П. Синтезированный клетками эндоте­лия оксид азота выделяется не только через базальную мембрану в сторону гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, но и через апикальную мембрану, где тормозит адгезию тромбоцитов и лейкоцитов крови к эндо­телиальной выстилке стенки сосуда. Антиагрегантное действие оксида азо­та отчасти опосредовано простациклином, образующимся в эндотелии.

В нервной системе NO является модулятором синаптической передачи, так как выявлено его поступление в синаптическую щель и показано инги­бирующее влияние на выделение медиаторных аминокислот.

Эндотелиальный гиперполяризующий фактор также вызывает дилатацию артериальных и венозных сосудов, но отличается от NO механизмом дей­ствия — способностью активировать ионные каналы (К⁺,СГ) и снижать возбудимость эндотелиальных клеток.

К числу факторов регуляции адгезии и агрегации клеток относятся мно­гочисленные интегрины и селектины, образуемые клетками эндотелия.

6.8.6. Регуляторная функция гормонов желудочно-кишечного тракта

Клетки эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки обладают способ­ностью секретировать большое количество пептидных соединений, многие из которых выявляются также в головном мозге. Это дало основание рас­сматривать продуцирующие пептиды клетки в качестве единой APUD-сис- темы организма. Основной функцией гастроинтестинальных гормонов яв­ляется регуляция процессов пищеварения, а мозговых пептидов — пищево­го поведения. В связи с этим гастроинтестинальные гормоны, их природа и регуляторные эффекты представлены в главе 15 «Функции пищевари­тельной системы».