Роль эндокринной системы в неспецифических приспособительных реакциях

6.9.1. Гормональное обеспечение общего адаптационного синдрома, или стресса

Примером неспецифического участия эндокринной системы в приспособительных реакциях организма являются изменения ее деятельности при стрессе. Состояние стресса возникает как следствие действия на организм любых сильных, в том числе экстремальных и повреждающих, раздражителей. При действии на организм экстремальных факторов неспецифические реакции стресса прежде всего направлены на стимуляцию энергетического обеспечения приспособительных процессов. Ведущую роль в этих неспецифических реакциях играют катехоламины и глюкокортикоиды, в значительных количествах мобилизуемые в кровь (рис. 6.30). Активируя катаболические процессы, эти гормоны ведут к гипергликемии — одной из начальных реакций субстратного энергообеспечения. Как следствие гипергликемии на некоторое время повышается в крови уровень инсулина. Метаболические перестройки при таком гипергормональном профиле связаны, прежде всего, с активацией в печени фосфорилазы и гликогенолизом, а поступающая в кровь глюкоза под влиянием инсулина интенсивно утиих работоспособность и повышает теплообразование в организме. Л&фомобили- зующий эффект глюкокортикоидов и катехоламинов способствует повышению в крови второго важнейшего энергетического субстрата — свободных жирных кислот. Однако подобный «форсированный» режим функцио-

Рис. 6.30. Схема участия эндокринной системы в компенсаторных реакциях при стрессе.

Чрезмерные, часто повреждающие воздействия среды, раздражая рецепторы, вызывают мощный поток афферентных импульсов в центральную нервную систему, что ведет к активации гипоталамических центров. Быстрым следствием этих процессов является симпатическая активация и поступление в кровь из надпочечников катехол-аминов, что вызывает срочные адаптивные реакции. Одновременно возрастает нейросекреция коргиколиберина, обусловливающая повышение активности гипоталамо-аденогипофизарно- надпочечниковой оси регуляции, способствующей реализации компенсаторных реакций за счет активации их энергообеспечения. нирования эндокринной системы из-за ограниченности функциональных резервов не может длиться долго, вскоре содержание инсулина в крови уменьшается, что носит название «функциональный транзиторный диабет». Это необходимое условие для усиления жиромобилизующего эффекта глюкокортикоидов и активации глюконеогенеза. Важнейшим источником глюкозы как энергетического материала в этот период становится глюконеогенез, но на образование глюкозы расходуется дефицитный пластический материал — аминокислоты. Необходимым условием длительно повышенного энергоснабжения является переключение энергетического обмена с углеводного типа на липидный, тем более что углеводные резервы в виде гликогена достаточно быстро оказываются практически исчерпанными. Постепенно снижается продукция глюкокортикоиде в ₅ устанавливается новое гормональное соотношение: нерезко повышенный уровень глюкокортикоидов при более значительном снижении уровня инсулина. Этот новый уровень функционирования эндокринной системы способствует восстановлению равновесия между катаболическими и анаболическими процессами, расходы белка на энергетические нужды снижаются. Жиромобилизующий эффект гормональной перестройки и образование транспортной формы эндогенного жира — липопротеинов очень низкой плотности — приводят к тому, что растет использование клетками липидов как источников энергии. Жирные кислоты интенсивно окисляются в скелетных мышцах, миокарде и печени. Образующиеся при этом кетоновые тела усиленно окисляются в мышечной ткани, почках, а также сердце и мозге. Особенно резко ограничивается потребление углеводов мышечной и жировой тканью, что экономит глюкозу для углеводзависимых тканей — головного мозга, кроветворной ткани и эритроцитов, в некоторой степени — миокарда. Таким образом, происходящие при стрессе гормональные и метаболические перестройки обеспечивают длительное неспецифическое повышение энергообеспечения приспособительных процессов.

Стресс как неспецифическая реакция приспособления и компенсации нарушенных функций может при резкой выраженности сопровождаться и активацией гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, приводя к росту в крови уровня тиреоидных гормонов. Физиологический стресс, например эмоциональное напряжение, напротив, характеризуется снижением гормональной активности щитовидной железы. Гиперфункция щитовидной железы в ответ на повреждение тканей является неспецифической реакцией компенсации, поскольку тиреоидные гормоны, благодаря стимуляции синтеза белков, способствуют клеточным регенеративным процессам и репарации поврежденных структур. Активация гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной системы может носить и черты специфической компенсации, например в условиях холодового стресса, как компенсация термического угнетения метаболизма. Стресс при экстремальных состояниях сопровождается активацией и других гормональных систем — гипоталамо-гипофи- зарно-андрогенной и гипоталамо-нейрогипофизарной. Повышение активности системы гонадолиберины—гонадотропины—андрогены (одним из проявлений является повышение либидо) и избыточно секретируемые при этом андрогены за счет анаболического эффекта способствуют репаративным процессам.

При хирургическом и эмоциональном стрессе повышается секреция вазопрессина. Компенсаторное значение активации секреции вазопрессина заключается в облегчении консолидации процессов памяти, формирования аналгезии, потенцировании эффектов кортиколиберина на секрецию кортикотропина, восстановлении нарушенной при кровопотере гемодинамики. Избыточная секреция вазопрессина при травмах является примером опережающей перестройки эндокринных механизмов компенсации, реализующей избыточный гормональный сигнал для предотвращения возможности потери организмом воды при кровотечении. Реакция гипоталамо- нейрогипофизарной системы может быть и специфической компенсацией возникших в организме нарушений водно-солевого и осмотического гомеостазиса (осмотический стресс).

6.9.2. Гормональная регуляция местных компенсаторных реакций

Происходящие при стрессе гормональные перестройки, помимо активации I энергетического обеспечения тканей и, соответственно, функциональной активации органов, способствуют местным тканевым компенсаторным реакциям — регенерации и репарации, равно как и развертыванию воспалительной реакции. Изменения кровообращения в участках повреждения, мобилизация в поврежденные ткани пластического материала, регуляция * процессов клеточного деления и пролиферации, утилизации материала поврежденных клеток — далеко не полный перечень компенсаторных процессов, обеспечиваемых неспецифическими эффектами гормонов. Даже используемые как липидный источник энергии липопротеиды низкой и очень низкой плотности, проникая в клетки с помощью специального рецепторного аппарата, подвергаются в них лизосомному расщеплению с образованием аминокислот, холестерина, фосфолипидов и др., идущих на пластические цели и способствующих регенерации. Важнейшую роль в организации тканевых компенсаторных реакций (регенерации, воспаления) играют местные «тканевые гормоны», образование которых во многом зависит от эндокринных влияний на клетки. Среди таких «тканевых гормонов» важнейшую роль играют продукты перекисного окисления арахидо- новой кислоты, биогенные амины и кинины.

Образование арахидоновой кислоты происходит из мембранных фосфолипидов при активации фосфолипазы А₂, чему способствуют многие пептидные гормоны через вторичный посредник диацилглицерол, а также: нейромедиаторы, химические и физические повреждающие факторы. Од-

⁵ ним из наиболее мощных ингибиторов фосфолипазы является кортизол.

Из арахидоновой кислоты под влиянием специфических ферментов проис-. ходит образование трех основных групп соединений: лейкотриенов (при * действии липоксигеназы), эпоксидов (при действии эпоксигеназы) и простагландинов (под влиянием циклооксигеназы). В дальнейшем, в зависимости от наличия в тканях определенного типа ферментов, происходит образование простагландинов (PGE, PGF, тромбоксана, простациклина и др.) и лейкотриенов (LTB, LTC, LTD, LTE). В механизме действия простаглан- | динов на клетки важное место занимает изменение активности аденилат- I циклазы и уровня цАМФ. Простагландины участвуют в регуляции многих [ физиологических процессов — тонуса артериальных сосудов, сокращения s гладких мышц матки, овуляции, агрегации тромбоцитов и свертывания крови, моторики кишечника и секреции соляной кислоты в желудке, терморегуляции, проницаемости сосудов, модуляции функций лейкоцитов, тонуса гладких мышц бронхов и др. Простагландины способны индуциро- I вать и усиливать воспалительную реакцию тканей. Благодаря реализации эффектов через цАМФ и Са²⁺, простагландины способны менять секрецию гормонов, а в органах-мишенях модулировать их эффекты. Так, увеличивая уровень цАМФ после связи с собственным мембранным рецептором, простагландины имитируют и модулируют эффекты тиротропина, корти-

318 • РЕГУЛИРУЮЩИЕ И УПРАВЛЯЮЩИЕ СИСТЕМЫ ____________________ - котропина, лютропина, паратирина, а снижая уровень цАМФ в других тканях — ослабляют гормональные эффекты, например липолитическое действие гормонов на жировую ткань, антидиуретическое действие вазопрессина в почечных канальцах. Очевидно, что эти эффекты простагландинов могут обусловливать как приспособительные реакции к действию неблагоприятных факторов среды, так и компенсаторные неспецифические реакции в условиях патологии. Приток в мышцы жирных кислот повышает синтез простагландинов, что благодаря активации аденилатциклазы повышает содержание цАМФ в клетках. Результатом является стимуляция РНК-полимеразной активности и повышение синтеза РНК в ядрах мышечных клеток, а соответственно и синтеза белков, что обеспечивает физиологическую регенерацию сократительного аппарата клеток и их гипертрофию. Простагландины ускоряют включение аминокислот в белки, оснований в РНК и ДНК, активируют синтез коллагена и стимулируют заживление ран.

В клетках, например, эндотелия артериол при оксидативном превращении арахидоновой кислоты с участием цитохрома Р-450 и эпоксигеназы происходит образование эпоксида, получившего название эндотелиального гиперполяризующего фактора, способствующего активации калиевых и хлорных каналов гладкомышечных клеток и падению их возбудимости.

Нередко повреждение тканей (прежде всего иммунной природы) сопровождается образованием лейкотриенов. При этом лейкотриены не только способствуют развертыванию патологического процесса, но и ведут к реализации клеточных, тканевых и внутриорганных компенсаторных реакций. Так, например, снижение коронарного кровотока под влиянием лейкотриенов сочетается с отрицательным инотропным эффектом, причем уменьшение сократимости миокарда выражено сильнее, чем ограничение коронарного кровотока, что не позволяет развиться кислородному голоданию миокарда (кислородэкономящая реакция). Лейкотриены являются мощными стимуляторами лейкоцитов, усиливающими их хемотаксис, аттракцию, дегрануляцию и высвобождение лизосомальных ферментов, т. е. способствуют реализации защитной функции лейкоцитов в очаге воспаления. Выделяемые клетками и образуемые в очагах повреждения биогенные амины (гистамин, серотонин) и кинины ведут к сосудистым, гемореологическим и метаболическим эффектам, играющим неспецифическую роль в компенсации структурных и функциональных нарушений.

Ill ФУНКЦИИ СИСТЕМ ЖИЗНЕОБЕСПЕЧЕНИЯ ОРГАНИЗМА

В основе всех проявлений жизнедеятельности организма лежат процессы обмена веществ и энергии в клетках органов и тканей. Интенсивность этих процессов поддерживается на определенном уровне, необходимом для осуществления многообразных функций организма в различных условиях его существования. Для поддержания жизнедеятельности клеток на нормальном уровне организм обеспечивает относительное постоянство (гомеостазис) внутренней среды (ее состав, осмотическое давление, кислотно-основное равновесие, температуру).

Способность поддерживать постоянство количественного и качественного состава внутренней среды организма является необходимым условием его нормальной жизнедеятельности. Гомеостазис организма нарушается под действием факторов внешней и внутренней среды и быстро восстанавливается благодаря функционированию и надежному регулированию физиологических систем. Под физиологической системой понимают генетически детерминированную совокупность клеток, тканей и органов, которые выполняют общие функции в организме (например, системы кровообращения, дыхания, пищеварения, выделения и т. д.). В результате физиологические системы позволяют клеткам организма существовать и выполнять свои функции в относительно постоянных (стабильных) условиях. При изменениях параметров внешней среды, например при перепадах температуры, влажности, атмосферного давления, освещения, при недостаточном поступлении питательных веществ и т. д., поддержание гомеостазиса осуществляется за счет включения механизмов регуляции соответствующих физиологических систем.

Обеспечение метаболических потребностей клеток осуществляется благодаря функции кровообращения. Движущаяся по сосудам кровь доставляет тканям поступившие из желудочно-кишечного тракта органические и неорганические вещества, а из легких — кислород, без которого не могут проходить окислительные процессы в клетках. Одновременно кровью к органам выделения переносятся продукты обмена, подлежащие удалению из внутренней среды организма. С кровью к тканям доставляются также гуморальные регуляторы функции клеток — гормоны, олигопептиды, медиаторы, биологически активные промежуточные продукты обмена.

Для обеспечения защиты внутренней среды организма от проникновения чужеродных веществ и болезнетворных агентов (микробов и их токсинов) система крови находится в тесном функциональном взаимодействии с иммунной системой, продуцирующей клеточные и гуморальные факторы иммунитета.

Указанные физиологические процессы должны протекать при постоянстве температуры организма, постоянстве pH крови и отделов желудочно- кишечного тракта, так как их отклонение вызовет нарушение гомеостазиса и, следовательно, необходимость корригирующего управления со стороны одной или нескольких физиологических систем.

Огромную роль в обеспечении жизнедеятельности организма играют сенсорные системы, поскольку зрение, слух, все виды чувствительности организма, обоняние, вкус являются непременными контролирующими деятельность организма или способствующими его адаптации к факторам окружающей среды системами.

Что касается репродуктивной функции человека, то она определяет и продолжение рода, и получение удовольствия от физического общения с партнером.

Взаимодействие компонентов сложных процессов жизнеобеспечения физиологических систем крови, дыхания, пищеварения, выделения, вод-

• 321

но-солевого обмена, кислотно-основного равновесия, теплопродукции и теплоотдачи, иммунной, сенсорной систем, в конечном счете обеспечивает метаболические потребности организма.

Из дидактических соображений функции каждой анатомо-физиологической системы и механизма ее регуляции рассматриваются отдельно. Закономерности интеграции деятельности различных систем на организменном уровне изложены в IV разделе учебника.

ГЛАВА 7

Функции клеток крови. Гемостаз. Регуляция кроветворения. Основы трансфузиологии

Цельная кровь состоит из жидкой части (плазмы) (см. главу 1) и форменных элементов, к которым относят эритроциты, лейкоциты и кровяные пластинки — тромбоциты.

Функции крови: 1) транспортная — перенос газов (О₂ и СОД, пластических (аминокислот, нуклеозидов, витаминов, минеральных веществ), энергетических (глюкоза, жиры) ресурсов к тканям, а конечных продуктов обмена — к органам выделения (желудочно-кишечный тракт, легкие, почки, потовые железы, кожа); 2) гомеостатическая — поддержание температуры тела, кислотно-основного состояния организма, водно-солевого обмена, тканевого гомеостаза и регенерации тканей; 3) защитная — обеспечение иммунных реакций, кровяного и тканевого барьеров против инфекции; 4) регуляторная — гуморальной и гормональной регуляции функций различных систем и тканей; 5) секреторная — образование клетками крови биологически активных веществ.

Функции эритроцитов

7.1.1. Функции и свойства эритроцитов

Эритроциты переносят О₂ содержащимся в них гемоглобином от легких к тканям и СО₂ от тканей к альвеолам легких. Функции эритроцитов обусловлены высоким содержанием гемоглобина (95 % массы эритроцита), деформируемостью цитоскелета, благодаря чему эритроциты легко проникают через капилляры с диаметром меньше 3 мкм, хотя имеют диаметр от 7 до 8 мкм. Глюкоза является основным источником энергии в эритроците. Восстановление формы деформированного в капилляре эритроцита, активный мембранный транспорт катионов через мембрану эритроцита, синтез глютатиона обеспечиваются за счет энергии анаэробного гликолиза в цикле Эмбдена—Мейергофа. В ходе метаболизма глюкозы, протекающего в эритроците по побочному пути гликолиза, контролируемого ферментом дифосфоглицератмутазой, в эритроците образуется 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ). Основное значение 2,3-ДФГ заключается в уменьшении сродства гемоглобина к кислороду.

В цикле Эмбдена—Мейергофа расходуется 90 % потребляемой эритроцитами глюкозы. Торможение гликолиза, возникающее, например, при старении эритроцита и уменьшающее в эритроците концентрацию АТФ, приводит к накоплению в ней ионов натрия и воды, ионов кальция, повреждению мембраны, что понижает механическую и осмотическую устойчивость эритроцита, и стареющий эритроцит разрушается. Энергия глюко-

Рис. 7.1. Схема модели изменений цитоскелета мембраны эритроцита во время его обратимой деформации.

ной форме, что препятствует превращению гемоглобина в метгемоглобин, в котором железо окислено до трехвалентного, вследствие чего метгемоглобин неспособен к транспорту кислорода. Восстановление окисленного железа метгемоглобина до двухвалентного обеспечивается ферментом — метгемоглобинре- дуктазой. В восстановленном состоянии поддерживаются и серу- содержащие группы, входящие в мембрану эритроцита, гемоглобин, ферменты, что сохраняет функциональные свойства этих структур.

Эритроциты имеют дисковидную, двояковогнутую форму, их поверхность — около 145 мкм², а объем достигает 85—90 мкм³. Такое соотношение площади к объему способствует деформабильно- сти (под последней понимают способность эритроцитов к обратимым изменениям размеров и формы) эритроцитов при их прохождении через капилляры. Форма и деформабильность эритроцитов поддерживаются липидами мембран — фосфолипидами (гли- церофосфолипидами, сфинголипидами, фосфотидилэтанолами-

Обратимая деформация эритроцита изменяет лишь пространственную конфигурацию (стереометрию) эритроцита, следующую за изменением пространственного расположения молекул цитоскелета. При этих изменениях формы эритроцита площадь поверхности эритроцита остается неизменной.

а — положение молекул цитоскелета мембраны эритроцита при отсутствии его деформации. Молекулы спектрина находятся в свернутом состоянии;

б —деформация эритроцита, вызванная изменением положения молекул его цитоскелета. Молекулы спектрина раскручены и растянуты, но площадь мембраны эритроцита остается прежней (пояснения в тексте). Обозначения:

^\j) ~ Молекулы спектрина, обозначенные двойными извитыми лентами.

0 — Спектрин-спектриновые взаимодействия + — Участки взаимодействия белка полосы 4.1, актина и спектрина.

\\\ — Внутренняя поверхность мембраны эритроцита.

как упругого твердого тела при его деформации. Нековалентные межмолекулярные взаимодействия белков цитоскелета легко обеспечивают изменение размеров и формы эритроцитов (их деформацию) при прохождении этих клеток через микроциркуляторное русло, при выходе ретикулоцитов из костного мозга в кровь — благодаря изменению расположения молекул спектрина на внутренней поверхности липидного бислоя. Генетические аномалии белков цитоскелета у человека сопровождаются появлением дефектов мембраны эритроцитов. В результате последние приобретают измененную форму (так называемые сфероциты, элиптоциты и др.) и имеют повышенную склонность к гемолизу. Увеличение соотношения холестерин—фосфолипиды в мембране увеличивает ее вязкость, уменьшает текучесть и эластичность мембраны эритроцита. В результате снижается деформируемость эритроцита. Усиление окисления ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов мембраны перекисью водорода или супероксидными радикалами вызывает гемолиз эритроцитов (разрушение эритроцитов с выходом гемоглобина в окружающую среду), повреждение молекулы гемоглобина эритроцита. Постоянно образующийся в эритроците глютатион, а также антиоксиданты (а-токоферол), ферменты — глутатионредуктаза, су- перо ксиддисмутаза и др. защищают компоненты эритроцита от этого повреждения.

До 52 % массы мембраны эритроцитов составляют белки гликопротеины, которые с олигосахаридами образуют антигены групп крови. Гликопротеины мембраны содержат сиаловую кислоту, которая придает отрицательный заряд эритроцитам, отталкивающий их друг от друга.

Энзимы мембраны — Ка⁺/К⁺-зависимая АТФаза обеспечивает активный транспорт Na⁺ из эритроцита и К⁺ в его цитоплазму. Са²⁺-зависимая АТФаза выводит Са²⁺ из эритроцита. Фермент эритроцита карбоангидраза катализирует реакцию: Са²⁺ Н₂О <-> Н₂СО₃ <-> Н⁺ + НСО7, поэтому эритроцит транспортирует часть углекислого газа от тканей к легким в виде бикарбоната, до 30 % СО₂ переносится гемоглобином эритроцитов в форме карбаминового соединения с радикалом NH₂ глобина.

7.1.2. Гемоглобин

Гемоглобин — это гемопротеин, с молекулярной массой около 60 тыс., окрашивающий эритроцит в красный цвет после связывания молекулы О₂ с ионом железа (Fe⁺⁺). У мужчин в 1 л крови содержится 157 (140—175) г гемоглобина, у женщин— 138 (123—153) г. Молекула гемоглобина состоит из четырех субъединиц гема, связанных с белковой частью молекулы — глобином, сформированной из полипептидных цепей. Синтез гема протекает в митохондриях эритробластов. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах и контролируется генами 11-й и 16-й хромосом. Схема синтеза гемоглобина у человека представлена на рис. 7.2. Гемоглобин, содержащий две а- и две p-цепи, называется A-тип (от adult — взрослый). 1 г гемоглобина A-типа связывает 1,34 мл О₂. В первые три месяца жизни плода человека в крови содержатся эмбриональные гемоглобины типа Gower I (4 эпсилон цепи) и Gower II (2а и 28 цепи). Затем формируется гемоглобин F (от faetus — плод). Его глобин представлен двумя цепями а и двумя р. Гемоглобин F обладает на 20—30 % большим сродством к О₂, чем гемоглобин А, что способствует лучшему снабжению плода кислородом. При рождении ребенка до 50—80 % гемоглобина у него представлены гемоглобином F и 15—40 % — типом А, а к 3 годам уровень гемоглобина F снижается до 2 %.

Глицин + янтарная кислота - коэнзим А

— АЛК-синтетаза

а-Амино-р-кето-адипиновая кислота

8-Аминолевулиновая кислота