Рис. 7.4. Эритробластический островок костного мозга человека. 1 — эритробласт, 2 — цитоплазма макрофага

ста -> денуклеация нормобластов -> 32 ретикулоцита -> 32 эритроцита. Эритропоэз до формирования ретикулоцита занимает 5 дней.

Эритропоэз у человека и животных (от проэритробласта до ретикулоци­та) протекает в эритробластических островках костного мозга, которых в норме содержится до 137 на 1 мг ткани костного мозга (рис. 7.4). Макро­фаги эритроцитарных островков играют основную роль в физиологии эритроидных клеток, влияя на их пролиферацию и созревание. Макрофаги фагоцитируют вытолкнутые из нормобластов ядра, обеспечивают эритро­бласты ферритином и пластическими веществами, секретируют эритропо­этин и гликозаминогликаны, последние повышают концентрацию ростко­вых факторов в островках. Эти благоприятные условия для развития эрит­робластов макрофаги создают благодаря наличию рецепторов к эритроид­ным клеткам-предшественницам.

Из костного мозга ретикулоциты выходят в кровь и в течение суток со­зревают в эритроциты. По количеству ретикулоцитов в крови судят об эритроцитарной продукции костного мозга и интенсивности эритропоэза. У человека их количество составляет 5—10%о. За сутки в 1 мкл крови по­ступает 60—80 тыс. эритроцитов. В 1 мкл крови у мужчин содержится 5,21 (4,52—5,9) млн, а у женщин — 4,6 (4,1—5,1) млн эритроцитов. Уменьшение количества эритроцитов в единице объема крови называется анемией, уве­личение — эритроцитозом. Последний может носить физиологический, приспособленный для организма человека характер (например, при подъе­ме человека в горы, на высоту более 3000 м над уровнем моря).

7.1.6. Регуляция эритропоэза

Эритропоэтин, секретируемый тубулярными и перитубулярными клетками почек, является гуморальным регулятором эритропоэза. Небольшое коли­чество гормона (10—15 %) вырабатывается в макрофагах костного мозга, купферовских клетках и гепатоцитах. В почках синтез и секреция эритро­поэтина определяются уровнем обеспечения кислородом их тканей. К уровню кислорода в почечной ткани чувствителен гемсодержащий бе­лок- цитохром b, входящий составной частью в НАДФ-зависимую окси­дазу пери- и тубулярных клеток. При нормальном уровне рО₂ в ткани поч­ки радикалы кислорода, продукцируемые оксидазой, прежде всего пере­кись водорода, препятствуют формированию в почечной ткани «индуци­руемого гипоксией фактора-1 (ИГФ-1)», стимулирующего транскрипцию эритропоэтиновой иРНК и синтез эритропоэтина. При снижении кисло­родного обеспечения ткани почек (рО₂ до 20—40 мм рт. ст.) продукция ок­сидазой перекиси водорода уменьшается. Нарастает активация ИГФ-1 в цитозоле и его перемещение в ядро клетки, где ИГФ-1 специфически свя­зывается с ДНК, вызывая экспрессию гена эритропоэтина. Гипоксия по­чечных структур активирует также ферменты (фосфолипаза А₂), ответст­венные за синтез простагландинов (Е! и Е₂), которые через систему «аде- нилатциклаза—цАМФ» также усиливают синтез эритропоэтина в пери- и тубулярных клетках почек. Адреналин и норадреналин через [^-адреноре­цепторы синтезирующих эритропоэтин клеток почек и систему вторичных посредников в них — цАМФ и цГМФ — вызывают усиление синтеза и сек­реции эритропоэтина в кровь. При гипоксии почечной ткани количество эритропоэтина возрастает в 1000 раз и более при норме 0,01—0,08 ME (ме­ждународных единиц)/мл плазмы. При гематокрите, равном 40—45, коли­чество эритропоэтина составляет 5—80 мМЕ/мл, а при гематокрите, рав­ном 10—20 (его уменьшение может быть вызвано острой кровопотерей, ге­молизом эритроцитов),— 1—8 МЕ/мл плазмы. Эритропоэтин тормозит апоптоз, регулирует пролиферацию и дифференциацию КОК-Э, про- и эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ре­тикулоцитах, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез эритро­поэтиновой иРНК и энзимов, участвующих в формировании гема и глоби­на, цитоскелета эритроцитов, увеличивает кровоток в эритропоэтической ткани костного мозга и выход в кровь ретикулоцитов. Наконец, катехола­мины через [3-адренорецепторы КОК-Э также усиливают пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц. Продукция эритропоэтина почками угнетается при повышенном образовании в организме человека опухоль- некротизирующего фактора а, интерлейкинов-1а и 13, интерферонов а, [3 и у, что имеет место, например, у больных с хроническими паразитарной и бактериальной инфекциями, при ревматоидном артрите, так как перечис­ленные вещества тормозят синтез эритропоэтина в клетках почек. В ре­зультате у больных развивается анемия вследствие сниженной продукции почками эритропоэтина.

Половые гормоны и эритропоэз. Андрогены, а точнее продукты их 5-0-ре- дукгазного превращения — 5-[3-Н-метаболиты, увеличивают чувствитель­ность клеток-предшественниц эритроидного ряда к эритропоэтину, что де­лает эритропоэз более интенсивным. Эстрогены обладают противополож­ным действием на эритропоэз, снижая его интенсивность. Поэтому после полового созревания у мужчин устанавливаются более высокие значения эритроцитов и гемоглобина, чем у женщин.

Лейкоциты

Лейкоциты формируют мощный кровяной и тканевый барьеры против микробной, вирусной и паразитарной (гельминтной) инфекции, поддер­живают тканевый гомеостазис и регенерацию тканей. У взрослого человека в крови содержится 4—10’ 10⁹/ л лейкоцитов. Увеличение их количества называется лейкоцитозом, уменьшение — лейкопенией. Лейкоциты, имею­щие в цитоплазме зернистость, называются гранулоцитами, а не содержа­щие зернистости — агранулоцитами. Процентное отношение в крови лей­коцитов, происшедших из разных линий кроветворения, называется лей­коцитарной формулой (табл. 7.1).

7.2.1. Функции нейтрофильных гранулоцитов

Функцией зрелых нейтрофильных лейкоцитов является уничтожение про­никших в организм инфекционных агентов. Осуществляют ее они, тесно взаимодействуя с макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. На важность функ-

Таблица 7.1. Лейкоцитарная формула*

Общее чис­ло лейко­цитов в 1 л крови	Показа­тели	Гранулоциты				Агранулоциты
		базофилы	эозино- филы	нейтрофильные		лимфоциты	моно­циты
				палочко- ядерные	сегменто­ядерные
4-10-109	в 1 мкл (%)	1-75 0,25-0,75	100-250 1-4	180-400 1-5	3065-5600 55-68	1200-2800 25-39	200-700 1-9

•Количество и процентное содержание лейкоцитов в 1 мкл крови.

ционального вклада нейтрофилов в защиту организма от инфекции указы­вает, например, тяжесть течения инфекционных заболеваний у больных, страдающих сниженной продукцией или качественными нарушениями этих клеток. Нейтрофилы фагоцитируют поврежденные клетки собствен­ного организма, секретируют бактерицидные вещества и способствуют ре­генерации тканей, удаляя из них поврежденные клетки, а также секрети­руя стимулирующие регенерацию тканей вещества (нейтрофилокины). Зрелый нейтрофил содержит сегментированное на 2—5 долей ядро, уплот­ненный хроматин, а в цитоплазме — многочисленные мелкие секреторные гранулы трех типов. Часть гранул, дающих положительную окраску на фермент миелопероксидазу, представлена лизосомами, которые содержат лизоцим (повреждает стенку бактерий), низкомолекулярные катионные белки дефенсины и кателицидины (нарушают дыхание и рост микроорга­низмов и грибков; дефенсины повышают проницаемость сосудов микро- циркуляторного русла), протеазы и кислые гидролазы — позволяют ней­трофилам легко переваривать фагоцитированные объекты. Гранулы 2-го типа содержат лактоферрин, обладающий бактериостатическим действием, транскобаламины I и III — переносчики витамина В₁₂ в крови и лизоцим. Вещества гранул 3-го типа содержат кислые гликозаминогликаны, участ­вующие в процессах размножения, роста и регенерации тканей, благодаря их способности концентрировать факторы роста в тканях костного мозга. Гранулы 2-го и 3-го типов, содержащиеся в цитоплазме нейтрофилов, по­стоянно секретируют биологически активные вещества даже вне фагоцито­за. К ним относятся опухольнекротизирующий фактор а, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-11. Вместе с такими же цитокинами, секре­тируемыми макрофагами в острой фазе заболевания, вызванного инфекци­ей, травмой (например, ожоговой), они стимулируют синтез и секрецию в кровь из печени так называемых белков острой фазы (с-реактивный белок, otj-антитрипсин, оц-кислый гликопротеин, церулоплазмин), повышающих устойчивость организма к инфекции, токсичным соединениям, образуе­мым микроорганизмами (см. главу 1).

Нейтрофилы осуществляют свои функции благодаря способности быст­ро мигрировать и накапливаться в инфицированном или поврежденном участках организма, фагоцитировать, т. е. захватывать и разрушать в фаго­цитарных вакуолях внутри клетки поглощенные бактерии и поврежденные клетки. Их способность к миграции связана с хорошо развитым аппаратом движения, выбор направления их движения к воспаленным или инфици­рованным тканям обусловлен появлением в этих тканях вазоактивных и хемотаксических факторов. Вазоактивные факторы (дефенсины, гистамин, секретируемый под влиянием дефенсинов тучными клетками тканей) по­вышают проницаемость капилляров, что способствует миграции нейтро­филов в ткань. Хемотаксические факторы взаимодействуют с рецепторами на поверхности гранулоцитов, образуя лиганд-рецепторный комплекс, оп­ределяющий движение нейтрофилов к воспаленному участку. Мощным хе­мотаксическим эффектом обладают N-формилпепетиды бактериального происхождения и лейкотриены, производные метаболизма арахидоновой кислоты в мембране клеток. Лейкотриены секретируются активированны­ми Т-лимфоцитами и макрофагами после воздействия на них бактериаль­ных веществ. Помимо лейкотриенов эти клетки секретируют другие хемо­аттрактанты — эндотоксины. Важными хемотакическими факторами явля­ются продукты активации комплемента — фрагменты его молекул С_3в и С_5а. Некоторые из этих факторов, особенно С_3в, функционируют как опсо­нины, т. е. вещества, облегчающие фагоцитоз бактерий (от греческого ор-

КОК-Г

J б миелобласты

промиелоциты

КСФг ' миелоциты

I

метамиелоциты

палочкоядерные

сегментоядерные

Продолжительность жизни клеток в крови — 1—16 дней

Рис. 7.5. Развитие нейтрофильных гранулоцитов.

КОК-Г — колониеобразующая единица гранулоцитарная; КСФг — колониестимулирующий фактор гранулоцитарный. Выделены отделы способных к делению (КОК-Г-миелоциты) и не- размножающихся клеток (метамиелоциты—сегментоядерные) нейтрофильной линии лейкоци­тов. КСФг активирует деление и усиливает функциональную активность нейтрофилов.

sonein — делать съедобным). Недостаточность хемотаксической активности нейтрофилов препятствует накоплению этих лейкоцитов в очаге воспале­ния, что способствует распространению инфекции в организме. К таким последствиям приводит, например, нарушение хемотаксиса нейтрофилов у больных при ожоговой болезни, диабете, при низком содержании белка в рационе человека.

Бактерицидный эффект нейтрофилов. Через 30—60 с после контакта мембраны нейтрофила с бактерией в нем возникает «вспышка метаболиз­ма» с образованием перекиси водорода и суперокисных ионов, которые поражают поглощенные нейтрофилом бактерии, окисляя галогены (СГ, Г) мембраны бактерий. Одновременно нейтрофилы секретируют лизоцим, лактоферрин, катионные белки, кислые и нейтральные гидролазы, пора­жающие фагоцитированные бактерии.

Нейтрофильный гранулопоэз в костном мозге представлен одновремен­но пролиферирующими и созревающими клетками — от миелобластов до миелоцитов включительно, и только созревающими (неделящимися) клет­ками—от метамиелоцитов до сегментоядерных нейтрофилов (рис. 7.5). Зрелые сегментоядерные нейтрофилы поступают из костного мозга в кровь и составляют в ней до 50—70 % всех лейкоцитов.

В небольшом количестве (1—5 %) в кровь поступают и палочкоядерные нейтрофилы. Их увеличение в крови — важный признак нарастания интен­сивности нейтрофильного гранулопоэза, а также остроты воспалительного процесса. Под гранулоцитозом понимают увеличение количества нейтро­фильных лейкоцитов в крови выше 10* 10⁹/л, под нейтропенией — сниже­ние их числа ниже 1,5 • 10⁹/л крови.

В костном мозге в 20—25 раз больше зрелых сегментоядерных нейтро­филов, чем в крови. Это костномозговой резерв нейтрофилов. У взрослого человека он составляет 7,7 ± 1,2 • 10⁹/кг массы тела. Гранулоцитарный ко­лониестимулирующий фактор (КСФ-Г), бактериальный эндотоксин, N-формилпептиды бактериального происхождения, лейкотриены, катехол­амины вызывают выброс из костного мозга резервных гранулоцитов в кровь. В крови часть гранулоцитов циркулирует, а часть — оседает у сосу­дистой стенки малых вен и капилляров, образуя пристеночный нециркули­рующий резерв. Выброс адреналина и КСФ-Г в кровь возвращает присте­ночные гранулоциты в циркулирующую кровь. За адгезию нейтрофилов и моноцитов к поверхности эндотелиальных клеток ответственны поверхно­стные рецепторы этих лейкоцитов — интегрины СД18, СДПа, СДПв, СДПс, а также синтезируемые в эндотелиоцитах селектины СД62 (селек- тин Р) и СД62Е (селектин Е). Последние представляют собой молекулы адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, с которыми связываются интегрины нейтрофилов. При нарушении функций этих рецепторов ней­трофилы оказываются неспособными прикрепляться к эндотелию капил­ляра, а затем мигрировать из сосуда в инфицированную микроорганизма­ми ткань. Указанный дефект нейтрофилов способствует развитию тяжелых гнойных инфекций, что наблюдается, например, при врожденном заболе­вании — «синдроме недостаточности лейкоцитарной адгезии», связанном со слабым представительством (или отсутствием) интегрина СД18 на ней­трофилах. Пристеночный резерв нейтрофилов равен 0,17 ± 0,08* 10⁹ ней- трофилов/кг массы тела, циркулирующий — 0,22 ± 0,05 • 10⁹ кг/массы. Средний полупериод жизни циркулирующих гранулоцитов составляет 6— 8 ч, а полный — не более 30 ч.

7.2.2. Функции базофильных гранулоцитов

Функции базофильных гранулоцитов крови и тканей: поддержание крово­тока в мелких сосудах; трофика тканей и рост новых капилляров; обеспе­чение миграции других лейкоцитов в ткани; защита кишечника, кожи и слизистых оболочек при инфицировании гельминтами и клещами; участие в формировании аллергических реакций. Базофильные гранулоциты спо­собны к фагоцитозу, миграции из кровеносного русла в ткани и передви­жению в них.

Цитоплазма зрелых базофилов содержит гранулы неравных размеров, ок­рашивающиеся в филолетово-розовые тона при окраске по Романовскому- Гимзе. Базофилы могут синтезировать и накапливать в гранулах биологиче­ски активные вещества, очищая от них ткани, а затем и секретировать их. Постоянно присутствуют в клетках: а) кислые гликозаминогликаны — хон­дроитинсульфат, дерматансульфат, гепарансульфат и гепарин — основной антикогуляционный фактор; б) гистамин — антагонист гепарина, активатор внутрисосудистого тромбообразования и стимулятор фагоцитоза, оказывает про воспалительное действие на ткань. В каждом базофиле содержится: 1— 2 пг гистамина; «фактор, активирующий тромбоциты» (вещество, вызываю­щее агрегацию тромбоцитов и освобождение их содержимого); «эозино­фильный хемотаксический фактор анафилаксии» и лейкотриен С₄, способ­ствующие выходу эозинофилов из сосудов в места скопления базофилов. При повышении чувствительности организма к аллергенам в базофилах об­разуется «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», лейкотриен С₄, вызывающие спазм гладкой мускулатуры мелких бронхов, что наблюдается, например, при бронхиальной астме. Базофилы способны мигрировать из крови в ткани, активировать микроциркуляцию инфицированного района ткани, выход других лейкоцитов через стенку капилляров в зону накопле­ния паразитарного антигена. Так, в местах локализации гельминтов (в ки­шечнике) или клещей (в коже) наблюдается инфильтрация тканей базофи­лами, способствующими уничтожению и изгнанию этих паразитов.

Основные хемотаксические факторы движения базофилов — лимфоки- ны, секретируемые лимфоцитами в присутствии аллергена, а также кал- ликреин, фактор комплемента С567. Базофилы и тучные клетки, окружаю­щие мелкие сосуды печени и легких, интенсивно секретируют гепарин, препятствующий образованию тромбов, что поддерживает нормальный кровоток в сосудах этих органов. Активаторами выброса веществ из гранул базофилов являются иммуноглобулин Е и аллергены — вещества антиген­ной природы.

Базофильные гранулоциты образуются из КОК базофильной, а тучные клетки из КОК тучноклеточной. Продукция базофилов активируется ин­терлейкинами -3 и -4, стимулирующими пролиферацию и дифференциа­цию КОК базофильной. В лейкоцитарной формуле доля базофилов состав­ляет 0,25—0,75 %, или около 0,04 • Ю’/л крови.

7.2.3. Функции эозинофильных лейкоцитов

Это защита организма от паразитарной инфекции (шистосомы, трихинел­лы, гельминты, аскариды и др.); инактивация биологически активных со­единений, образующихся при аллергических реакциях; препятствуют дли­тельному действию биологически активных веществ, секретируемых туч­ными клетками и базофилами; обладают фагоцитарной и бактериоцидной активностью. Зрелый эозинофил имеет 2- или 3-дольчатое ядро и два типа гранул в цитоплазме. Большие гранулы содержат специфический основной белок, токсичный для паразитов; вещества, нейтрализующие гепарин, ме­диаторы воспаления и секретируют ферменты — p-глюкуронидазу, рибо­нуклеазу, фосфолипазу Д. Так, фосфолипаза Д инактивирует «фактор, ак­тивирующий тромбоциты», синтезируемый базофилами, что предупрежда­ет агрегацию тромбоцитов. Маленькие гранулы содержат кислую фосфата­зу и арилсульфатазу В, нейтрализующую «медленно реагирующую анафи­лактическую субстанцию».

Хемотаксический фактор «эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии» кислый пептид (МВ 500), секретируемый тучными клетками и базофилами, обусловливает выход эозинофилов в места скопления туч­ных клеток и базофилов. Хемотаксис эозинофилов усиливают фрагменты молекул комплемента СЗа, С5а и С567, гистамин и активированный пара­зитарным антигеном секрет лимфоцитов. Хемотаксис позволяет эозинофи­лам накапливаться в инфицированном участке ткани и участвовать в анти- паразитарной защите организма. Например, эозинофилы повреждают шистосомулу (молодая форма шистосомы), секретируя в нее токсичные в микроконцентрациях белки своих гранул: спецефический основной белок, эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин, мигри­руют в ее интерстициальную ткань и вызывают гибель паразита. Однако при аллергических заболеваниях, например при бронхиальной астме, эти токсичные белки эозинофилов накапливаются в тканях, участвующих в ал­лергических реакциях (перибронхиальная ткань легких при бронхиальной астме) поражают бронхиальные эпителиальные клетки, вызывая их слущи­вание, что делает более тяжелым течение заболевания.

В костном мозге эозинофилы образуются из КОК эозинофильной и представлены пулом пролиферирующих и созревающих клеток — от эози­нофильного миелобласта до миелоцита, а также пулом созревающих кле­ток, начиная от метамиелоцита. Продолжительность развития первого со­ставляет 5,5 дня, второго — 2,5 дня. Стимулируют эозинофилопоэз в кост­ном мозге ИЛ-5, а также ИЛ-3 и КСФ-ГМ.

В крови человека содержится 1—4 % эозинофилов или 0,15—0,25 • 10⁹/л крови. Увеличение их количества (эозинофилия) свидетельствует о возмож­ной паразитарной инфекции или аллергическом заболевании. Эозинофилы накапливаются в тканях, которые контактируют с внешней средой (легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа, урогенитальный тракт), формируя тка­невый барьер против паразитарной инфекции. В этих тканях их количест­во в 100—300 раз превышает содержание в крови. По параметрам плотно­сти и функциональной активности эозинофилы в крови и тканях подраз­деляются на три последовательно формирующиеся субпопуляции: неакти­вированные эозинофилы нормальной плотности; активированные, нор­мальной плотности эозинофилы; активированные, низкой плотности эози­нофилы, что является следствием фенотипических изменений зрелых эо­зинофилов, возникающих под влиянием цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-5, КСФ- ГМ). Наиболее активно секретирует токсичные белки субпопуляция акти­вированных эозинофилов низкой плотности. Именно накопление в тканях этой субпопуляции эозинофилов делает успешной защиту организма при паразитарной инфекции, а при аллергических заболеваниях обусловливает повреждение тканей легких, кожи, слизистых оболочек.

7.2.4. Функции моноцитов-макрофагов

Функции моноцитов-макрофагов (система фагоцитирующих мононуклеа- ров): фагоцитарная защита организма против микробной инфекции; ток­сический эффект метаболитов макрофагов на паразитов в организме чело­века; участие в иммунном ответе организма и воспалении; регенерация тканей и противоопухолевая защита; регуляция гемопоэза; фагоцитоз ста­рых и поврежденных клеток крови, регуляция продукции острофазных белков печенью.

В тканях моноциты дифференцируются в тканевые макрофаги. Моно­циты-макрофаги имеют аэробный гликолиз, обеспечивающий энергией их фагоцитарную активность. Макрофаги функционируют также в анаэроб­ных условиях (например, в полости абсцесса), используя для генерации энергии гликолитический путь. Макрофаги распознают микроорганизмы, поврежденные клетки, медиаторы, гормоны, лимфокины с помощью ре­цепторов своей плазменной мембраны.

Цитотоксическое действие на опухолевые клетки, токсоплазмы (кокци- дии, паразитические простейшие), лейшмании и возбудителей малярии макрофаги оказывают супероксидом, перекисью водорода, гидроксильным радикалом и др.

Макрофаги человека секретируют в кровь и тканевую жидкость более 100 биологически активных веществ с молекулярной массой от 32 (анион супероксида) до 440 000 (фибронектин). Функция этих веществ: стимуля­ция пролиферации остеобластов и лимфоцитов, продукции фибробластами КСФ-ГМ (интерлейкин-1); регуляция гемопоэза и механизмов воспаления (КСФ-ГМ, КСФ-Г, эритропоэтин, простагландины, лейкотриены В, U, С, D, Е, тромбоксан); цитотоксический и цитостатический эффекты на опу­холевые клетки (опухольнекротизирующий фактор — ОНФ). Наконец, ин­терлейкин-1 и ОНФ повышают температуру тела через терморегуляторные центры гипоталамуса.

В костном мозге взрослого человека число моноцитов составляет около
7,3 • 10⁹ клеток. В крови человека циркулирует 1,7 • 10⁹ моноцитов, которые распределяются на циркулирующий (25 %) и краевой пулы (75 %). Из кро­ви в ткани выходит 1,6 • 10⁷ клеток в час. Средний полупериод пребывания моноцитов в крови колеблется от 36 до 104 ч. Продолжительность жизни моноцитов-макрофагов в тканях человека составляет не менее 3 нед. Под моноцитозом понимают увеличение абсолютного их количества свыше 800 клеток/мкл.

7.2.5. Регуляция грануло- и моноцитопоэза

Гранулоцитопоэз стимулируют гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (КСФ-Г, КСФ-ГМ) макрофагов и Т-лимфоцитов, а угнетают — секретируемые нейтрофилами кейлоны (тканевоспецифические ингибито­ры синтеза ДНК в клетках предшественницах) и лактоферрин — ингиби­тор, угнетающий секрецию КСФг, а также простагландины серии Е, обра­зуемые моноцитами и макрофагами.

Моноцитопоэз стимулируют моноцитарный колониестимулирующий фак­тор (КСФ-М) и катехоламины через а-адренорецепторы KOK-ГМ. Моно­цитопоэз тормозят простагландины Е, а- и 0-интерфероны. Продукцию КСФ-М ослабляет также лактоферрин нейтрофилов. Выходу моноцитов из костного мозга в кровь препятствуют большие дозы гидрокортизона.

Функции тромбоцитов

Кровяные пластинки препятствуют внезапной потере крови, мгновенно закупоривая место повреждения кровеносных сосудов вначале временной, а затем постоянной тромбоцитной пробкой. Установлена также антипара- зитарная активность тромбоцитов. При инфецировании организма челове­ка шистосомами, трематодами (долгоживущие паразиты, вызывающие по­ражение внутренних органов человека — легких, печени и др.) тромбоциты оказывают на них цитотоксический эффект и поражают их.

7.3.1. Структура и функции тромбоцитов

Тромбоциты имеют дисковидную форму, диаметр от 2 до 5 мкм, объем 5— 10 мкм³ (рис. 7.6). В тромбоците выделяют несколько зон: перифериче­

скую, золя-геля, внутриклеточ­ных органелл. На наружной по­верхности периферической зо­ны располагается покров тол­щиной до 50 нм, содержащий

Рис. 7.6. Ультраструктурная органи­зация тромбоцита. Сечение тромбо­цита, параллельное горизонтальной плоскости.

ЕС — периферическая зона тромбоцита, СМ — трехслойная мембрана, SMF — субмембранный филамент, МТ — мик­ротрубочки, Gly — гликоген. Зона орга­нелл: М — митохондрии, G — гранулы, DB — плотные гранулы, DTS —система плотных трубочек, CS — система откры­тых канальцев.

плазматические факторы свертывания крови, энзимы, рецепторы, необхо­димые для активации тромбоцитов, их адгезии (приклеивания к суб-эндо- телию) и агрегации (приклеивания друг к другу).

Периферическая зона. Мембрана тромбоцитов содержит «мембранный фосфолипидный фактор 3» — «фосфолипидную матрицу», формирующую активные коагуляционные комплексы с плазменными факторами сверты­вания крови. Мембрана богата арахидоновой кислотой, из которой фер­мент мембраны — фосфолипаза А₂ образует свободную арахидоновую ки­слоту для синтеза простагландинов. Метаболиты простагландинов форми­руют короткоживущий агент — тромбоксан А₂, вызывающий мощную агре­гацию тромбоцитов. Фосфолипаза А₂ активируется при контакте с адгезив­ным белком субэндотелия — коллагеном, обнажающемся при повреждении эндотелия, и с фактором Виллебранда, адгезирующемуся к субэндотелию после повреждении эндотелия сосудов.

В липидный бислой мембраны тромбоцита «встроены» гликопротеины I (субъединицы la, lb, Ic), II (субъединицы Па, ПЬ), III (субъединицы Ша, Illb), TV, V, VI, которые обусловливают адгезивные и агрегационные функции тромбоцитов.

Функции гликопротеинов. 1а —рецептор адгезии (прилипание, приклеи­вание) тромбоцитов к коллагену субэндотелия. Комплекс «1Ь — фактор свертывания крови IX» обеспечивает рецепцию фактора Виллебранда, что необходимо для адгезии пластинок на поврежденный субэндотелий. 1с — взаимодействуя с адгезивным белком субэндотелия фибронектином, обес­печивает адгезию пластинки к субэндотелию. Па и ПЬ — необходимы для всех видов агрегации тромбоцитов. Ша с гликопротеином ПЬ образуют Са²⁺-зависимый комплекс, связывающий на тромбоцитах фибриноген, что обеспечивает дальнейшую агрегацию тромбоцитов и ретракцию (сокраще­ние) сгустка. V — гидролизуется тромбином, поддерживает агрегацию тромбоцитов. Недостаток в мембране тромбоцитов различных субъединиц гликопротеинов I—V вызывает повышенную кровоточивость.

Зона золя-геля гиалоплазмы прилегает к нижнему краю периферической зоны тромбоцита и, в свою очередь, отделяет зону внутриклеточных орга­нелл. В указанной зоне вдоль края клетки располагается сократительный аппарат тромбоцита — краевое кольцо микротрубочек, контактирующее с микрофиламентом. При стимуляции тромбоцита кольцо микротрубочек, сокращаясь, смещает гранулы к центру тромбоцита («централизация гра­нул»), сжимает их, вызывая секрецию содержимого гранул через систему открытых канальцев в плазму крови. Сокращение кольца микротрубочек позволяет тромбоциту образовывать псевдоподии (выросты цитоплазмы), что увеличивает его способность к агрегации.

Зона плотных и а-гранул I и II типа. Плотные гранулы содержат АДФ, АТФ, кальций, серотонин, норадреналин и адреналин. Кальций участвует в регуляции адгезии, сокращения, секреции тромбоцитов, активации его фосфолипаз и, следовательно, продукции в мембране тромбоцитов про­стагландинов, необходимых для образования тромбоксана А₂. При адгезии тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда плотные гранулы начинают секретировать в больших количествах АДФ, которая усиливает приклеива­ние циркулирующих тромбоцитов к адгезированным, т. е. агрегацию тром­боцитов, поддерживая тем самым и рост тромбоцитарного агрегата. Реак­ция «освобождения гранул» усиливает секрецию серотонина, вызывающего вазоконстрикцию в районе поврежденного участка ткани, что уменьшает кровотечение из нарушенных травмой сосудов.

а-Гранулы I типа содержат и секретируют антигепариновый фактор

тромбоцитов 4, тромбоцитарный ростовой фактор, тромбоспондин (глико­протеин G). АДФ, тромбин, адреналин вызывают секрецию антигепарино- вого фактора тромбоцитов 4, что усиливает агрегацию тромбоцитов. Тром­боспондин, взаимодействуя с фибриногеном, образует на поверхности ак­тивированных тромбоцитов комплекс, необходимый для формирования тромбоцитарных агрегатов. Тромбоцитарный ростовой фактор — полипеп­тид, стимулирующий рост гладких мышц сосудов и фибробластов, восста­новление сосудистой стенки и соединительной ткани. Благодаря его свой­ствам тромбоциты поддерживают целостность сосудистой стенки. У боль­ных тромбоцитопенией имеется сниженная устойчивость стенки капилля­ра, поэтому петехии (точечные кровоизлияния в коже) появляются вслед за легкими травмами или изменениями давления крови. Петехии вызыва­ются слущиванием эндотелия капилляров. В нормальных условиях возни­кающий дефект в стенке капилляров устраняется тромбоцитами, секрети­рующими тромбоцитарный ростовой фактор.

а-Гранулы II типа содержат лизосомальные энзимы (кислые гидрола­зы). После адгезии или агрегации большая часть гранул в тромбоците ис­чезает. Данный феномен получил название «реакции освобождения гра­нул». Он имеет место после активации тромбоцитов тромбоксаном А₂, АДФ, адреналином, тромбином, протеолитическими энзимами, бактери­альными эндотоксинами, коллагеном.

7.3.2. Тромбоцитопоэз и его регуляция

Тромбоцитопоэз (образование тромбоцитов в организме) протекает в кост­ном мозге и включает следующие этапы: колониеобразующая клетка мега- кариоцитарная (КОК-мег) -> промегакариобласт -> мегакариобласт -> промегакариоцит -> зрелый мегакариоцит -> тромбоцитогенный мегака­риоцит -> тромбоциты (рис. 7.7). Истинные митозы, т. е. деление клеток, присущи только КОК-мег. Для промегакариобластов и мегакариобластов характерен эндомитоз, т. е. удвоение ДНК в клетке без ее деления. После остановки эндомитоза, в основном после 8-, 16-, 32-, 64-кратного удвое­ния ДНК, мегакариобласт начинает дифференциацию до тромбоцитарного мегакариоцита, образующего тромбоциты

Митоз и дифференциацию КОК-мег активирует гемопоэтический цито­кин — тромбопоэтин (тромбоцитопоэтин) при взаимодействии с интерлей- кином-3. Этот гуморальный фактор стимулирует также эндомитоз мегака­риоцитов, он необходим для нормального созревания цитоплазмы мегака­риоцита и формирования в ней тромбоцитов. Стимулируют образование тромбоцитопоэтина уменьшение мегакариоцитов и их предшественников в костном мозге, а также тромбоцитопения, вызванная усиленным исполь­зованием тромбоцитов при формировании тромба (воспаление, необрати­мая агрегация тромбоцитов). Активированные тромбоциты и селезенка вы­деляют в кровь гуморальный ингибитор пролиферации КОК-мег, а также немитотической стадии развития мегакариоцитов (эндомитоза) и созрева­ния цитоплазмы мегакариоцитов. Это гликопротеин, массой 12—17 кДа.

В костном мозге тромбоцитарные мегакариоциты локализованы на по­верхности синусного эндотелия. Часть их цитоплазматических отростков на 1—2 мкм проникает в просвет синусоида костного мозга через эндоте­лий и фиксирует мегакариоцит на эндотелии, выполняя функцию «якоря». Вторая часть отростков, представленных цитоплазматическими лентами до 120 мкм в длину и числом 6—8, проникает через эндотелий в просвет си­нусоида костного мозга. Эти отростки называются протромбоцитами. В

СКК—КОКгммэ™*- КОКмег ™*-КОКмег-1 ™*-КОКмег-2

(митозы)

0,07             0,48              0,74

III

Промегакариобласт: 2N

Мегакариобласты: 4N—► 8N —*-16N—>-32N—>-64N—*-128N j j i

(эндо митоз)

l |ромегакариоциты

Зрелые мегакариоциты

 

Тромбоцитогенный мегакариоцит

Протромбоциты —► Тромбоциты