А. Депонирование крови и перераспределение кровотока

КйЩечный сок-3 л

-

	Основа внеклеточной и внутриклеточной жидкостей

Составная часть
коллоодов

Трансцелгюпярная (1-3%) Цереброспинальная жидкость Внутриглазная жидкость Другие жидкости

Рис. 4.2. Суточный баланс воды в организме (А) и виды воды
в организме (Б)

Вода перемещается между различными отделами жидких сред организма под воздействием сил гидростатического и осмотиче­ского давления. В связи с тем, что плазматические мембраны клеток хорошо проницаемы для воды, изменение осмолярно­сти внутриклеточной или внеклеточной жидкости приводит к ее перемещению путем осмоса из области менее низкой кон­центрации растворенного вещества в область его более высокой концентрации.

Внутриклеточная и внеклеточная жидкости электронейтральны и осмотически равновесны, хотя возможны временные изменения их осмолярности. В норме осмолярность как внутриклеточной, так и внеклеточной жидкости составляет 290 мосмоль/кг Н,О.

Методы определения объема жидких фаз организма. Существенное значение в современных клинических исследованиях имеет метод разведения радиоизотопных препаратов по всему водному сектору организма (окись три­тия) или по внеклеточному пространству (изотоп ⁸²Вг).

Общее количество воды в организме измеряют по расщеплению тяжелой воды (D,O), трития или антипирина, которые легко диффундируют через кле­точные мембраны.

Для определения объемов отдельных жидких фаз тела используют метод раз­ведения, основанный на том, что в кровь вводят вещество, свободно распреде­ляющееся только в одной или нескольких жидких фазах.

Для определения объема плазмы крови используют краски — Эванс синий или некоторые «тест-вещества» — изотопы, связанные с белками плазмы (на­пример, меченый альбумин), которые остаются в пределах сосудистого русла в течение всего времени наблюдения.

Для определения объема внеклеточной жидкости используют вешества, про­никающие в клетку: инулин, сахарозу, маннитол, тиосульфат и изотопы натрия и хлора.

Объем внутриклеточной жидкости недоступен для прямого измерения и определяется по разности объемов общей воды тела и объема внеклеточной жидкости.

Количество интерстициальной жидкости представляет разность между объ­емами внеклеточной жидкости и плазмы крови.

Внутриклеточная жидкость — жидкая фаза цитоплазмы и ядра, вода которой составляет примерно 30—40 % массы тела. По­средством внутриклеточной жидкости осуществляются процессы клеточного метаболизма и поддерживается постоянство клеточного состава различных органов. В состав внутриклеточной жидкости входят вода, неорганические вещества, растворимые газы, проме­
жуточные продукты обмена углеводов, липидов, белков, нуклеи­новых кислот, свободные макромолекулы (белки, РНК), ряд фер­ментов. Активная реакция (pH) внутриклеточной жидкости — 7,0. Состав внутриклеточной жидкости зависит от типа клеток и тка­ней, стадии их развития, физиологического состояния и меняется при патологии.

В отличие от внеклеточной жидкости концентрация натрия во внутриклеточной жидкости очень низкая, тогда как ионы К" удер­живаются за счет действия Na'.K’-АТФазы. Основные внутрикле­точные анионы — фосфаты и органические анионы. На рис. 4.3 приведена сравнительная характеристика внеклеточной и внутри­клеточной жидкости.

Внеклеточная жидкость составляет 20 % массы тела. Она имеет несколько фаз.

Плазма — жидкое межклеточное вещество крови, в котором находятся белки и форменные элементы — эритроциты, тромбо­циты и лейкоциты. Содержание белка в плазме — около 70 г/л, а на долю «чистой» воды приходится 93 % объема. Электролитный состав плазмы является важным показателем метаболических про­цессов в организме.

		Внеклеточная жидкость
	Рис. 4.3.Электролитный состав внеклеточной и внутриклеточной жидкостей. Цифры в скобках приведены в миллиэквивалентах на литр (мэкв/л)

Интерстициальная (тканевая, межклеточная) жидкость, со­ставляющая 15 % массы тела, является непосредственной питатель­ной средой органов (микросреда). Состав и свойства микросреды специфичны для отдельных органов и соответствуют их структур­но-функциональным особенностям. Тканевая жидкость по соста­ву близка к плазме крови, но содержит значительно меньше белка (10—30 г/л), метаболитов, ферментов; иное, чем плазма, количество ионов и витаминов.

Лимфа — составная часть тканевой жидкости. Она переносит крупномолекулярные белки, частично жиры и углеводы из тканевой жидкости, куда они попадают из клеток, в кровь.

Лимфатические капилляры выполняют также концентрацион­ную функцию, поскольку реабсорбируют воду в области венозного конца капилляра.

Основные ионы внеклеточной жидкости — натрий, а также ани­оны хлора и гидрокарбоната. Состав интерстициальной жидкости и плазмы крови очень схож благодаря эндотелию капилляров, разделя­ющему эти отделы, и проницаемости его для мелких ионов. Основное отличие интерстициальной жидкости от плазмы крови заключается в том, что плазма содержит значительно большее количество белка.

По определению К. Бернара, тканевая жидкость — это «вну­треннее море», в котором активно живут клетки. Полагают, что интерстициальная жидкость представляет собой не свободно пере­мещающуюся воду, а гель, удерживающий ее в фиксированном со­стоянии. Основу геля составляют гликозаминогликаны, в частности гиалуроновая кислота. Благодаря свойству относительной статично­сти тканевая жидкость обеспечивает концентрацию транспортируе­мых веществ в пунктах их назначения, не позволяя им растекаться по организму.

Водно-электролитный баланс. В случае, когда количество по­ступающей в организм воды и солей равно их выделению из орга­низма, говорят о водно-электролитном балансе.

При положительном водно-электролитном балансе количество воды и солей, поступающих в организм, превышает их количество, выделяемое из организма.

При отрицательном водно-электролитном балансе количество воды и солей, выделяемых из организма, превышает их количество, поступающее в организм.

Водно-электролитный баланс у человека рассчитывают по су­точному потреблению и выделению воды и электролитов.

Роль соединительной ткани в водно-ионном балансе. Со­единительную ткань образуют вырабатываемые фибробластами коллагеновые волокна и находящиеся между ними в определен­ных информационных состояниях молекулы протеиногликанов и гликопротеинов. Протеиногликаны и гликопротеины за счет конформационных свойств их молекул обладают способностью удерживать молекулы воды, определяя тем самым процессы ги­дратации соединительной ткани. Эти же молекулы активно от­дают воду, определяя и процессы дегидратации соединительной ткани. Большая часть жидкости, поступающей в кровь из кишеч­ника, образует слабый гель с гликозаминогликанами соедини­тельной ткани, главным образом с гиалуроновой кислотой. Этот гель ненасытен, его давление на 6 мм рт. ст. ниже атмосферного. Вследствие этого он активно связывается с водой. Вода распре­деляется пропорционально между тканевой жидкостью и плазмой крови.

Процессы гидратации и дегидратации соединительной ткани регулируются гормонами (например, кортизоном) и биологически активными веществами, среди которых ведущую роль играют вита­мины, простагландины и олигопептиды. Яды змей и пчел содержат большое количество олигопептидов: апамин, МСД-пептид, тертиа­пин и др. При поступлении этих ядов в организм наблюдается набу­хание (гидратация) соединительной ткани, что внешне проявляется в виде отека.

В процессах гидратации и дегидратации соединительной ткани участвуют различные ферменты, среди которых наиболее активна гиалуронидаза.

Механизм действия гиалуронидазы. Гиалуронидаза катализи­рует гидролиз 0-связей входящей в состав соединительной ткани гиалуроновой кислоты и понижает вязкость ее раствора. Вследствие этого вода из околоклеточного пространства устремляется в соеди­нительную ткань. Здесь она может накапливаться, что приводит к гидратации соединительной ткани, или с помощью специальных ферментов выводиться в полости органов.

Движение жидких сред в организме ограничено биологически­ми барьерами.

4.1.2. Барьерные функции

Внешние барьеры отделяют клетки, органы и ткани от окружаю­щей среды. Внутренние барьеры разделяют клетки, органы, ткани и собственно кровь.

К внешним барьерам относятся: кожа, органы дыхания, органы пищеварения, печень, почки. Внешние барьеры регулируют обмен веществ между организмом и окружающей средой, предохраняют его от повреждающих физических и химических воздействий, пре­пятствуют проникновению в организм токсинов, бактерий, ядов. Они также способствуют выведению из организма конечных про­дуктов метаболизма.

Внутренние барьеры, называемые гистогематическими (от греч. histos — ткань и haima — кровь), регулируют взаимоотношения меж­ду кровью и внутренней средой органа. Основоположницей учения о гистогематических барьерах является Л. С. Штерн.

Внутренние барьеры регулируют как поступление из крови в органы и ткани необходимых пластических и энергетических ма­териалов, так и своевременное удаление из тканей конечных про­дуктов клеточного метаболизма. Внутренние барьеры сохраняют необходимое для нормальной жизнедеятельности относительное постоянство состава, физико-химических и биологических свойств жидких сред организма — крови, лимфы, тканевой жидкости и др. Благодаря гистогематическим барьерам каждый орган имеет свою адекватную среду, а кровь не приходит в непосредственное сопри­косновение с клетками.

Функции гистогематических барьеров:

• Избирательная проницаемость. Гистогематические барьеры за­держивают, а в ряде случаев вообще не пропускают из крови в ткани те или иные вещества, сохраняя таким образом по­стоянство внутренней среды — гомеостазис.

Гистогематические барьеры избирательно пропускают ток­сические клеточные метаболиты, гормоны, биологически активные вещества в обратном направлении — из тканей в кровь — в том случае, если их содержание в клетках достигает порогового значения.

• Защитная функция гистогематических барьеров особенно от­четливо выражена по отношению к токсинам, антителам, ле­карственным веществам.

• Регулирующая функция. Переход биологически активных ве­ществ через гистогематические барьеры зависит от величины молекул переносимого вещества, размеров пор в мембранах, наличия ионселективных каналов, электрического заряда веществ, их растворимости в липидах мембраны, а также от метаболических потребностей организма, нервньгх и гумо­ральных влияний, гемодинамики, микроциркуляции и др.

Для растворимых в липидах веществ гистогематические ба­рьеры более проницаемы, поскольку липофильные молекулы легче проходят через липидные слои клеточных мембран.

Факторы, влияющие на функциональное состояние гисто- гематических барьеров. Барьерные функции зависят от возрас­та, пола, нервных и гуморальных взаимоотношений в организме, тонуса вегетативной нервной системы, многочисленных внешних и внутренних воздействий. На функциональное состояние гистоге- матических барьеров влияют стрессы, смена сна и бодрствования, голодание, степень утомления, травмы и др.

Некоторые содержащиеся в крови и тканях или введенные из­вне биологически активные вещества — ацетилхолин, гистамин, кинины, некоторые ферменты (например, гиалуронидаза) — в фи­зиологических концентрациях изменяют проницаемость гистогема- тических барьеров и облегчают переход веществ из крови в ткань.

Противоположное действие оказывают катехоламины, соли кальция, витамин Р.

В большинстве случаев гистогематические барьеры препятству­ют поступлению из крови в ткани лекарственных веществ и анти­тел. Вместе с тем, некоторые факторы существенно уменьшают их сопротивляемость.

К ним относятся:

• облучение (местное или общее) световыми волнами различ­ной длины (инфракрасными и ультрафиолетовыми);

• воздействие ультракороткими, высокочастотными волнами, рентгеновскими лучами, ультразвуком, электромагнитными полями;

• введение в организм некоторых гормонов (например, корти­зола), психотропных веществ и витаминов.

Транскапиллярный транспорт. Транспорт веществ через стен­ки гемокапилляров осуществляется несколькими путями. Наиболее интенсивны процессы диффузии. Через общую обменную поверх­ность капилляров взрослого человека диффундирует около 60 л жидкости в 1 мин (около 85 тыс. л/сут). С помощью микропино- цитозных пузырьков через капиллярную стенку в обоих направле­ниях переносятся метаболиты и крупные молекулы белков. Через фенестры и межклеточные щели, расположенные между нексуса­ми, проникают низкомолекулярные соединения и вода. Широкие щели синусоидных капилляров способны пропускать жидкость, различные вещества, в том числе высокомолекулярные соедине­ния и мелкие частички. Базальный слой является преградой для транспортировки высокомолекулярных соединений и форменных элементов крови.

Виды гистогематических барьеров:

• гематоэнцефалический — между кровью и тканью мозга;

• гематотестикулярный — между кровью и просветом извитых семенных канальцев;

• гематоплацентарный — между кровью матери и кровью плода;

• гематофолликулярный — между кровью и фолликулами яич­ников.

К гистогематическим барьерам относят также гематоофтальми- ческий, гематоликворный, гематолимфатический, гематоплевраль- ный, гематосиновиальный и гематолабиринтный барьеры.

4.1.3. Гомеостазис

Внутренняя среда организма характеризуется относительным по­стоянством. «Постоянство внутренней среды,— полагал К. Бер­нар,— есть условие свободной жизни организма».

Роль функциональных систем в поддержании постоянства внутренней среды организма. Постоянство внутренней среды опре­деляется содружественной деятельностью многочисленных функци­ональных систем, поддерживающих своими механизмами саморе­гуляции содержание во внутренней среде веществ, определяющих различные стороны метаболизма, а также безвредный для организма уровень конечных продуктов метаболизма. Отдельные функцио­нальные системы определяют оптимальный уровень физиологи­ческих показателей, таких как кровяное давление, осмотическое давление, температура тела и т.д., которые сами по себе не участвуют непосредственно в метаболических процессах, но определяют их нормальное течение.

Многочисленные функциональные системы гомеостатического уровня связаны между собой результатами их деятельности. Муль- типараметрическое взаимодействие результатов деятельности этих функциональных систем определяет динамический гомеостазис в целом — гомеокинезис (см. также гл. 2).

4.2. ГОРМОНЫ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ^[I]

Гормоны и биологически активные вещества участвуют в нейрогу- моральной регуляции физиологических функций.

Гормоны (от греч. hormaino — приводить в движение, побуж­дать) — группа биологически активных веществ, синтезируемых и секретируемых железами внутренней секреции, тканью органов, выполняющих неэндокринные функции (например, поджелудочная железа), и эндокринными клетками, рассеянными диффузно вне пределов одного органа.

Термин «гормон» предложен английскими физиологами В. Бей­лиссом и Э. Старлингом в 1902 г.

4.2.1. Общие функции гормонов

Регулируя активность ферментов, гормоны изменяют проницае­мость клеточных мембран, влияют на клеточный метаболизм, кон­тролируют генетический аппарат, обеспечивают рост, дифференци­ровку тканей и развитие организма. Гормоны участвуют в поддержа­нии гомеостазиса, адаптации организма к постоянно меняющимся условиям внешней среды, определяют ритмы физиологических функций, психическую деятельность, интеллект, размножение и вскармливание потомства.

Гормоны обратимо активируют такие клеточные процессы, как изменение мембранного потенциала, внутриклеточный обмен каль­ция, сокращение, секрецию и энергетический обмен. В ряде случаев

гормоны пролонгируют реакции образования ферментов, синтез специфических белков, митоз и другие процессы.

Гормоны выполняют в организме информационную функцию, осуществляя внутриклеточные, межклеточные и межорганные вза­имодействия и специализированные регуляторные функции.

Особенности действия гормонов. Гормоны обладают высокой биологической активностью, т.е. эффективны в чрезвычайно низких концентрациях, порядка 10 ⁶— 1(Г¹² моль/л.

Выработка гормонов одной и той же химической природы ха­рактеризуется множественной локализацией их синтеза в организ­ме. Например, различают панкреатическую и мозговую формы ин­сулина. Одни и те же регуляторные пептиды вырабатываются в ЦНС и желудочно-кишечном тракте.

Поступление гормонов из мест их образования к реагирующим клеткам происходит по множественным путям через циркулирую­щие жидкости: межклеточную жидкость, цереброспинальную жид­кость, лимфу и кровь.

Один и тот же гормон может:

• передавать информацию локально по межклеточным контак­там в пределах ткани, где он образуется;

• оказывать местное влияние на близлежащие ткани через меж­клеточную жидкость;

• обладать дистантным действием через циркулирующие жид­кости на отдаленные от места выработки органы- и ткани- мишени, имеющие к ним аффильные рецепторы. Например, гипоталамический гормон аргинин-вазопрессин обладает ко­роткодистантным действием в пределах ЦНС и, когда посту­пает в общий кровоток, оказывает дальнодистантное действие на рецепторы собирательных трубочек почек.

Один и тот же гормон в разных тканях может воспроизводить противоположные эффекты.

Каждый гормон может действовать разнонаправленно и в пре­делах одной и той же клетки в зависимости от его концентрации и функционального состояния клетки.

Гормоны определяют ритмы физиологических функций, син­хронизируют суточные ритмы метаболических процессов.

Сами гормоны поступают во внутреннюю среду с определен­ным ритмом. Они определяют ритмы физиологических функций в
цикле «сон-бодрствование», процессах роста и развития, условиях жизни и труда человека в различной социальной и природно-кли­матической среде. Гормоны осуществляют своеобразную настрой­ку гормональнозависимых физиологических процессов к факторам внешней среды.

Источники гормонов. Гормоны вырабатываются специализиро­ванными секреторными клетками различного строения, размеров, происхождения и локализации — гландулоцитами, популяциями клеток и самостоятельными органами.

Специализированные тканевые образования, основная функ­ция которых заключается в выработке гормонов, называются же­лезами внутренней секреции (эндокринные железы).

Клетки, сочетающие морфологические признаки нейронов и гландулоцитов, проводниковую и эндокринную функции, называ­ются нейросекреторными. К особому типу клеток с функцией вну­тренней секреции относятся хромаффинные клетки. Выделяют так­же неспециализированные клетки, секретирующие так называемые тканевые гормоны.

Химическая классификация гормонов. По химической струк­туре гормоны подразделяются на три группы: производные ами­нокислот (амины и йодтиронины), белково-пептидные гормоны (небольшие пептиды, гликопротеины, белки) и стероиды.

Отдельное место занимает обширное семейство эйкозаноидов, наиболее известные из которых — простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.

4.2.2. Железы внутренней секреции

Железы внутренней секреции — самостоятельные органы с особой морфологической структурой и специализированными функциями по выработке гормонов с широким спектром действия в организ­ме.

К железам внутренней секреции относят гипофиз и эпифиз, расположенные в пределах головного мозга, и периферические же­лезы, которые делят на зависимые и независимые от передней доли гипофиза (аденогипофиза).

К гипофиззависимым относят щитовидную железу, надпочечни­ки (корковое вещество) и половые железы (яички, яичники). Взаи­
моотношения между ними и аденогипофизом строятся по принципу прямых (положительных) и обратных (отрицательных) связей. Это значит, что тропные (от греч. tropos— направляю) гормоны аде­ногипофиза активируют выделение гормонов соответствующими железами, которые, в свою очередь, в определенных концентраци­ях воздействуют на аденогипофиз и активируют или тормозят его активность.

К гипофизнезависимым относятся все прочие железы — око­лощитовидные, эпифиз, панкреатические островки, мозговое ве­щество надпочечников, параганглии. Их деятельность подчинена собственным внутренним механизмам и ритмам.

Характерными морфофункциональными особенностями желез внутренней секреции являются:

• высокая степень специализации рабочих клеток — эндокри- ноцитов — по выработке гормонов;

• отсутствие выводных протоков для синтезируемых веществ;

• обилие кровеносных капилляров;

• интенсивный метаболизм;

• многочисленный и разнообразный рецепторный аппарат;

• избирательная химическая чувствительность к эндогенным веществам.

4.2.3. Динамика образования и действия гормонов

Синтез и секреция гормонов. Синтез и механизмы освобождения гормонов из эндокринных клеток определяются их химической при­родой.

Белково-пептидные гормоны и катехоламины по мере синтеза депонируются в гранулах. Опорожнение гранул происходит меха­низмами экзоцитоза. Тиреоидные гормоны хранятся в клетках в виде капельных включений, а стероидные гормоны выделяются по мере синтеза.

Секреция всех гормонов характеризуется общими признаками.

Гормональный секреторный цикл складывается из:

• поступления исходных веществ в клетку;

• внутриклеточного движения исходных продуктов синтеза, из­влекаемых из внутриклеточных хранилищ;

• синтеза первичного секреторного продукта;

• транспорта, созревания и накопления секрета в клетке;

• выделения секрета из клетки.

По сравнению с нейромедиаторами гормоны секретируются с относительно небольшой скоростью — от 2 х 10'' до 0,4 х 10 ² г/сут.

Скорость секреции гормонов определяется рядом факторов. Она различна в эмбриональном периоде и постнатальном разви­тии — детстве, периодах полового созревания, репродуктивном воз­расте, в менопаузе, старости. Скорость секреции определяется также функциональным состоянием организма, в частности физической и умственной активностью, наличием психоэмоционального стресса, менструальным циклом, беременностью, лактацией. Она также об­условлена природой синтезируемого гормона.

Эндокринные клетки в покое и под влиянием специфических стимулов секретируют гормоны не непрерывно и равномерно, а дис­кретно, отдельными порциями, что связано со спецификой их био­синтеза, депонирования и транспорта (рис. 4.4).

Секреторный гормональный цикл подвержен ритмическим из­менениям, в которых выделяют максимум и минимум активности.

Рис. 4.4. Суточная ритмика секреции соматотропного гормона

Ритмы гормональной секреции

Экзогенные ритмы. Формируются под влиянием внешних синхро­низаторов. К внешним синхронизаторам относятся: смена света и темноты, прием пищи, метеорологические факторы (температура, инсоляция, атмосферное давление), а для человека — различные социальные факторы.

Эндогенные ритмы. Ритмы, не зависящие от действия внешних синхронизаторов, сформировались в связи с циклическими явлени­ями в природе: суточными, лунными, сезонными, годичными и др. Так, например, эпифиз вырабатывает гормон мелатонин ночью, а днем — серотонин. Эпифиз, в свою очередь, определяет ритмы по­ловых циклов, сна и бодрствования, суточные колебания темпера­туры тела и ритм метаболических процессов в клетках организма.

Взаимодействие экзогенных и эндогенных ритмов, их динами­ческая синхронизация обеспечивают нормальную жизнедеятель­ность.

Суточные ритмы. Основными (базисными) ритмами секреции гормонов являются циркадианные ритмы (околосуточные, суточ­ные). С одной стороны, они зависят от внешних синхронизаторов, а с другой — от врожденной циркадианной ритмики организма.

В структуре суточных ритмов существует временная последо­вательность активаций желез внутренней секреции и гормональ­нозависимых физиологических процессов. Например, концентра­ция кортизола — гормона коркового вещества надпочечников — в плазме крови у человека достигает максимального уровня утром, перед пробуждением. За 2—3 ч до этого увеличивается концентрация кортикотропина — тропного гормона гипофиза, стимулирующего синтез и секрецию кортизола в клетках коркового вещества надпо­чечников.

В реализации циркадианных ритмов гипофизарных, половых и других гормонов участвует гипоталамус, особенно его супрахиазма- тические ядра. Гуморальная регуляция ритмической деятельности гормонов осуществляется некоторыми нейропептидами. В частно­сти, вещество П контролирует биоритм синтеза адреналина. Суточ­ные колебания продукции самого вещества П связаны с ритмами сна, бодрствования и двигательной активности.

Формы переноса гормонов кровью. В крови гормоны циркули­руют в нескольких молекулярных формах: свободной, связанной с
белками плазмы крови и адсорбированной форменными элемента­ми — эритроцитами, лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами.

В свободной форме переносятся гидрофильные, легко раствори­мые в плазме, белковые гормоны. Они достигают клеток-мишеней без участия каких-либо переносчиков.

В связанной с белками (альбуминами) форме циркулируют кате­холамины, которые достаточно долгое время находятся в депони­рованном состоянии (лишь 5—10% их находится в свободном со­стоянии), и гидрофобные гормоны.

Белки, образуя с гормоном крупномолекулярный комплекс, предотвращают их фильтрацию через капилляры клубочков нефро­на (почечный фильтр) и экскрецию почками. Затрудняя транспорт гормонов через мембрану гепатоцитов, белки в значительной степе­ни ограничивают метаболизм (инактивацию, биологическую транс­формацию) гормонов в печени.

Однако по достижении транспортной формой гормона клет­ки-мишени белок «освобождает» гормон, и он легко проникает в клетку.

Стероидные и тиреоидные гормоны гидрофобны. Их транспорт осуществляется белками-переносчиками — глобулинами и альбу­минами.

4.2.4. Взаимодействие гормонов

с клетками-мишенями

Информационная роль гормонов. Гормоны и олигопептиды обе­спечивают передачу информации о различных, особенно метабо­лических, потребностях и их удовлетворении в ЦНС. Кроме того, гормоны обеспечивают информационное взаимодействие клеток на уровне центральной и вегетативной нервной системы, отдельных желез внутренней секреции, клеток в плазме крови, в органах-ми­шенях, а также молекул в процессах метаболизма в печени, почках и других органах.

По способу передачи информации выделяют аутокринное, изо- кринное, паракринное, телекринное и нейрокринное действие гор­монов (рис. 4.5).

Аутокринное действие оказывают гормоны, высвобождающиеся из секретирующей клетки и действующие на нее же.

Рис. 4.5. Формы передачи информации гормонами клеткам-мишеням: А, Б — сложные формы взаимодействия секреторных нейронов гипоталамуса и клеток адено- и нейрогипофиза

 

Изокринно действуют секретируемые вещества, переносимые от клетки к клетке по контактам их поверхностей.

Паракринным действием обладают вещества (тканевые гормоны), поступающие из секретирующей клетки в межклеточное простран­ство и влияющие путем местной диффузии на соседние клетки.

Телекринное (дистантное) действие (на значительном удалении от места образования) оказывают гормоны, которые приносятся к клеткам-мишеням с током крови. Дистантным сигнальным дей­ствием обладают все традиционные «классические» гормоны желез внутренней секреции.

Нейрокринное действие обеспечивается нейросекретами бел­ковой и пептидной природы, которые высвобождаются из окон­чаний нейросекреторных клеток. В пределах ЦНС нейропептиды
оказывают либо короткодистантное действие на многие нейроны, либо локальное — в области синаптических окончаний нейросе­креторных волокон, нередко сосуществуя с основным медиатором. Нейрогормоны регулируют синтез и секрецию медиаторов, изме­няют чувствительность рецепторов постсинаптических мембран либо оказывают на клетку-мишень прямое деполяризующее или гиперполяризующее действие. В ряде случаев нейропептиды взаи­модействуют с периферическими органами через кровь, в которую они выводятся из нервных окончаний в сосудах.

Взаимодействие гормонов с рецепторами. Органы, ткани и клетки, избирательно реагирующие на гормон и отвечающие спе­цифическим биологическим эффектом, называют органами-, тка­нями- и клетками-мишенями соответственно.

Рецепция гормонов подразделяется на два типа:

1) поверхностный (мембранный), при котором с мембранными рецепторами взаимодействуют белковые и пептидные гормо­ны, катехоламины, а также практически все гистогормоны и нейромедиаторы;

2) внутриклеточный, при котором в разных вариантах с цито­плазматическими и ядерными рецепторами связываются сте­роидные и тиреоидные гормоны.

Рецепторы пептидных гормонов и катехоламинов — мем­бранные рецепторы — асимметрично встроены в плазматическую мембрану; их узнающий фрагмент ориентирован к наружной по­верхности, в сторону межклеточного пространства. В мембране они способны совершать продольные и поперечные движения. Высокой подвижностью обладают инсулиновые рецепторы, со­вершая латеральные и «поплавковые», а также вращательные дви­жения — в направлении внеклеточного или внутриклеточного пространства.

Рецепторы стероидных гормонов локализованы в цитоплазме и ядре — имеют цитозольное происхождение, накапливаясь в ядре вторично в результате перехода в него гормон-рецепторных ком­плексов из цитозоля.

Рецепторы тиреоидных гормонов представлены несколькими независимыми пулами ядерных, цитоплазматических, митохондри­альных рецепторных белков и, возможно, белков плазматических мембран.

Общие свойства и функции гормональных рецепторов:

• гормональные рецепторы специфичны; для каждого гормона существуют свои собственные рецепторы в клетках разного типа;

• многие клетки несут набор разных рецепторов (например, кардиомиоциты имеют рецепторы к адреналину, тироксину, глюкокортикоидам, инсулину и многим другим гормонам).

Рецепторы иногда подразделяют на подтипы. Большинство гормонов взаимодействуют с несколькими подтипами рецепторов. В различных тканях и даже в одной и той же клетке может нахо­диться несколько подтипов рецепторов гормона. Вариабельность действия гормона объясняется полиморфизмом их рецепторов.

Пластичность рецепторов. Количество и плотность рецеп­торов на всей поверхности или в определенных участках клетки постоянно изменяются, отражая ее жизнедеятельность. В основе локального увеличения количества рецепторов лежат образование агрегатов рецепторов (петчинг) и концентрирование их на одном из полюсов клетки.

Одним из механизмов снижения количества рецепторов явля­ются интернализация клеткой комплекса «гормон-рецептор» и по­следующее разрушение его лизосомами. В результате при избытке гормона снижается чувствительность клетки и происходит ослабле­ние ее ответа на гормон.

Клетки-мишени тонко реагируют на интенсивность гормональ­ного воздействия как путем изменения числа рецепторов, так и из­менением их сродства (чувствительности) к гормону.

Мембранная рецепция. Большинство белково-пептидных гор­монов взаимодействует с определенными рецепторами на наружной стороне клеточной мембраны, свыше 100 из которых сопряжены с G-белками плазматической мембраны. Большинство из них имеет 7-доменную структуру, представленную на рис. 4.6.

Как видно из рис. 4.6, полипептидная цепь рецептора, включа­ющая от 400 до 600 аминокислотных остатков, 7 раз «прошивает» плазматическую мембрану. Домен с МН₂-концом находится снару­жи клетки, с СООН-концом — внутри. Участок взаимодействия с G-белками находится в третьей цитоплазматической петле.

G-белки являются обязательными участниками преобразова­ния гормонального сигнала. Десятки рецепторов сопряжены с раз-

ними G-белками, но и один и тот же G-белок может сопрягаться со многими рецепторами. G-белки либо участвуют в образовании вторичных посредников, либо сами непосредственно выполняют регуляторные функции в клетке. G-белки управляют несколькими мембранными ферментами и рядом ионных каналов, взаимодей­ствуют с цитоскелетом.

Через 7-доменные рецепторы действуют многие гормоны и био­логически активные вещества: либерины и статины гипоталамуса, адреналин, ангиотензин II, дофамин, серотонин, гистамин, некото­рые ростовые факторы, частично — эйкозаноиды.

Гормоны, связанные с 7-доменными рецепторами, никогда не проникают в ядро, а влияют на метаболизм клетки посред­ством сложного биохимического механизма, который приводит к биологическому эффекту с участием вторичных посредников (рис. 4.7).

Внеклеточная

ЖИДКОСТЬ

Рецептор гормона — G-белок

Ядро

цГМФ

Ранние эффекты

Аденилатциклаза

АТФ

			Синтез белка
	Синтез ДНК

		Мд247АТФ
	цАМФ
				Связанный ГМФ

 

Рис. 4.7. Мембранная рецепция пептидных гормонов

Образующиеся на поверхности клетки гормон-рецепторные комплексы выполняют многие функции: активируют ионные кана­лы, регулируют активность G-белков, изменяют обмен нуклеотидов и фосфоинозитидов, концентрацию ионизированного кальция в цитоплазме. В результате облегчается или угнетается образование вторичных посредников гормональных реакций в клетках.

Вторичными посредниками являются циклические нуклеоти­ды (цАМФ, цГМФ), ионы Са²\ метаболиты мембранных фосфо­липидов, содержащих инозитол, простагландины и их произво­дные и др.

Вторичные посредники активизируют диацил- и глицеринза- висимые протеинкиназы, которые находятся в клетке в неактивном состоянии. Протеинкиназы осуществляют фосфорилирование мно­жества внутриклеточных белков, которые могут влиять на различ­ные функции клетки, в частности ее дифференцировку и рост.

Кроме указанных веществ функцию вторичных посредников выполняют мембранные рецепторы — ферменты и некоторые ро­стовые факторы.

Цитоплазматическая рецепция стероидных гормонов. Стеро­идные гормоны и производные тирозина взаимодействуют с цито­плазматическими рецепторами, после чего проникают в ядро клетки.

Известны цитоплазматические рецепторы к эстрадиолу, андро­генам, глюкокортикоидам и минералокортикоидам, структурная организация которых для разных стероидных гормонов идентична.

Стероиды поступают в ядро реагирующих клеток в комплексе с цитозольными рецепторами. Такие гормон-рецепторные комплек­сы, прежде чем достичь ядра, претерпевают конформационные из­менения в цитозоле, и после удаления из них низкомолекулярных веществ специальный транспортный белок переносит их в ядро. Переход стероидов в ядро вызывает структурную перестройку хро­матина и активацию генов в соответствующих местах. Стероид-ре- цепторные комплексы способны связываться практически со всеми компонентами хроматина, с ДНК, РНК, некоторыми кислыми и основными белками. Ряд эффектов стероидов осуществляется вне ядра, на посттранскрипционном уровне в результате взаимодей­ствия с рецепторами рибосом, плазматическими мембранами ком­понентов цитоскелета. Клеточный механизм действия стероидных гормонов представлен на рис. 4.8.

		Новый белок		Трансляция
	Рис. 4.8.Ядерная рецепция стероидных гормонов

Наряду с этим имеются данные о том, что стероиды вначале связываются специфическими белками мембран клетки, которые транспортируют их или к цитоплазматическому рецептору, или, ми­нуя его, непосредственно к рецепторам ядра.

В трансмембранном проведении и последующем внутрикле­точном взаимодействии стероидных гормонов определенную роль играют G-белки.

В организме нет ни одной клетки, не испытывающей влияния стероидных гормонов. Каждая клетка находится под действием раз­ных стероидов. В клетках отдельных органов и тканей стероидные гормоны накапливаются и взаимодействуют в различных соотноше­ниях, инициируя ответы различной интенсивности.

Рецепция тиреоидных гормонов. Механизмы действия тирео­идных гормонов до конца не раскрыты. Трийодтиронин связывается с рецепторами в ядре клетки и воздействует на геном, охватывая процессы транскрипции и трансляции, вследствие чего в клетках организма усиливается синтез белка.

Действие тиреоидных гормонов осуществляется также после комплексирования их с рецепторами клеточной мембраны, где они непосредственно влияют на активность некоторых локализованных в ней ферментов, стимулируют транспорт глюкозы и аминокислот через мембрану.

Гормон-рецепторные комплексы, образованные на поверхности клетки, попадают в цитоплазму, где взаимодействуют с белками и образуют внутриклеточный фонд (пул) тиреоидных гормонов.

8 Нормальная физиология

Внутриклеточное действие тиреоидных гормонов во многом определяется взаимодействием трийодтиронина с рецепторами ми­тохондрий и повышением активности ферментов — регуляторов углеводного обмена.

Внутриклеточное взаимодействие гормонов. Взаимодействие гормонов в клетках осуществляется в разных формах: эффекты од­них гормонов могут блокировать, усиливать либо ослаблять дей­ствие других.

Пермиссивные эффекты реализуются на уровне подпороговых концентраций одного гормона, разрешающего действие другого. Пермиссивный эффект осуществляется на уровне синтеза белка, а также рецепторов и вторичных посредников.

Сенсибилизирующие (облегчающие) эффекты проявляются в рез­ком повышении чувствительности клеток-мишеней к другим гор­монам. Во всех случаях сенсибилизирующие эффекты обусловлены повышением концентрации рецепторов соответствующих гормонов и облегчением внутриклеточных процессов перекрестного проведе­ния гормональных сигналов.

Синергизм проявляется в однонаправленном действии гормонов: в результате действия одного гормона усиливается влияние другого. Например, соматотропин, инсулин и тироксин синергичны в стиму­ляции ростовых процессов; лютропин, эстрогены, глюкокортикои­ды и инсулин — в отношении секреции молочной железы.

Антагонизм — разнонаправленное действие гормонов по от­ношению к регулируемому процессу. Например, паратирин (парат­гормон) и кальцитонин — антагонисты в регуляции кальциевого обмена; глюкагон и инсулин — углеводного и липидного.

Одна и та же группа гормонов может быть антагонистична в от­ношении одних процессов и синергична в отношении других.

Изложенное выше свидетельствует о том, что существуют два механизма постмембранного действия гормонов, принципиально различающихся по признаку того, где образуется гормон-рецептор- ный комплекс — внутри клетки или на ее поверхности.

Наиболее характерным признаком гормонов, действующих через вторичные посредники, является их способность вызывать активацию ранее синтезированных, предсуществующих белков — ферментов, поэтому их эффекты развиваются относительно бы­стро.

Самое медленное воздействие на клеточный метаболизм ока­зывают стероидные и тиреоидные гормоны, так как они реализуют свое действие в клетке через экспрессию генов, с образованием мно­жества мРНК, инициирующих, в свою очередь, синтез белков.

Вместе с тем, и пептидные гормоны также обладают способ­ностью избирательно влиять на транскрипцию генов в ядре клетки. Эффекты пептидных гормонов могут быть реализованы с поверх­ности мембран клеток как за счет вторичных посредников, так и путем прямого поступления гормонов внутрь клетки и механизма интернализации гормон-рецепторного комплекса.

4.2.5. Регуляция секреции гормонов

Регуляция функций желез внутренней секреции осуществляется несколькими взаимосвязанными механизмами: внутриклеточным, нервным, гормональным и негормональным.

Внутриклеточная регуляция реализуется с помощью рецеп­торов гормонов, G-белков, циклических нуклеотидов, ферментов, Са²⁺ и других вторичных посредников синтеза и секреции гормонов, наконец — с участием генома. Гены задают тип синтезируемого в клетке гормона, тогда как другие гормоны являются регуляторами генов.

Нервная регуляция представлена сложной совокупностью пе­риферических и центральных механизмов, среди которых главная роль принадлежит гипоталамо-гипофизарному механизму.

Нейроны гипоталамуса, получающие информацию от внешней и внутренней среды, передают ее с помощью медиаторов на нейро­секреторные пептидергические нейроны. Последние синтезируют и выделяют разнообразные нейрогормоны, поступающие из гипо­таламуса в гипофиз и/или, минуя его, в общий кровоток и далее к железам внутренней секреции.

Продолжительность действия гормонов. Время действия гор­монов характеризуется периодом их полураспада, необходимым для расщепления и инактивирования половины имеющегося гормона (табл. 4.1).

Латентный период — время от момента рецепции гормональ­ного сигнала до появления специфической клеточной реакции. Для каждого гормона оно индивидуально (от нескольких секунд
до нескольких суток) и может быть представлено в нарастающей последовательности: пептиды — секунды, минуты; белки и глико­протеины — минуты, часы; стероиды — часы; йодсодержащие гор­моны — сутки.

Таблица 4.1

Продолжительность действия гормонов

Белково-пептидные гормоны	Производные аминокислот	Стероиды
Вазопрессин, < 1 мин	Адреналин, 10 с	/Альдостерон, 30 мин
Инсулин, 7 мин	Норадреналин, 15 с	Кортизол, 90—100 мин
Пролактин, 12 мин	Трийодтиронин, 1 сут	1,25-дигидроксивита- мин D, 15 ч
АКТГ, 12-25 мин	Тироксин, 7 сут	25-гидроксивитамин D, 15 сут
Л Г, 15—45 мин
ФСГ, 180 мин

Примечание'. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулиру­ющий гормон.

 

Коротколатентным действием обладает адреналин, который из­меняет активность предсуществующих, т.е. ранее синтезированных, ферментов. Длительный латентный период наблюдается у половых стероидных гормонов. Их действие направлено на геном клетки и связано с образованием специфических клеточных белков, исполь­зуемых в пластических анаболических процессах.

В целом, время жизни гормона определяется его химической природой, типом гормон-рецепторного взаимодействия, механиз­мами трансмембранного проведения и внутриклеточного усиления сигнала. Во многих отношениях эти процессы еще остаются недо­статочно изученными.

Распад гормонов. В различных органах — печени, почках, лег­ких, мозге — существуют ферменты, инактивирующие и расще­пляющие «отработанные» белковые и пептидные гормоны. Часть гормонов разрушается в плазме крови. Некоторые гормоны после взаимодействия с рецепторами подвергаются внутриклеточной де­градации. Распад гормон-рецепторных комплексов или гормона по­сле его отщепления от рецептора происходит в лизосомах.

4.2.6. Гормоны эндокринных желез

Функции желез внутренней секреции исследуются при их экстирпа­ции или при введении в организм соответствующих гормонов.

4.2.6.1. Гормональные функции гипофиза

Эффекты удаления гипофиза. Удаление гипофиза в раннем возрас­те нарушает рост и половое созревание животных. Половая актив­ность у взрослых животных после удаления гипофиза тоже прекра­щается. При этом наблюдается гипофункция щитовидной железы, атрофия надпочечников, кахексия (истощение) и полиурия.

Гормоны гипофиза. Основные гормоны гипофиза и их действие приведены в табл. 4.2.

Гипофиз тесно связан в своей деятельности с гипоталамусом и другими лимбическими образованиями мозга, а также с эпифи­зом.

Выделяемые передним гипоталамусом (супраоптические и па- равентрикулярные ядра) вазопрессин и окситоцин через аксональ­ный транспорт поступают в заднюю долю гипофиза. Передняя доля гипофиза под влиянием гипоталамических либеринов вырабатывает адренокортикотропный, тиреотропный, соматотропный и гонадо­тропные гормоны.

Гормоны каждой из желез внутренней секреции через кровь оказывают обратные влияния на соответствующие рецепторы ги­поталамической области и через либерины и статины оказывают положительные и отрицательные влияния на выделение тропных гормонов гипофиза (рис. 4.9).

Нейросекреторные функции гипоталамуса. В гипоталамусе выделяют три основные группы нейросекреторных клеток: нона- пептидергические, Либерии- и статинергические и моноаминерги- ческие, которые образуют в переднем, среднем и заднем гипотала­мусе три группы нервных центров.

Нонапептидергические крупноклеточные центры гипоталамуса включают крупноклеточные супраоптические и паравентрикуляр- ные ядра, вырабатывающие нонапептиды — вазопрессин и оксито­цин. В мелких клетках этого центра продуцируется большая группа регуляторных пептидов — кортиколиберин, соматолиберин, тироли- берин, опиатные пептиды, нейротензин, ангиотензин II, ВИП и др.

Гормоны гипофиза

Отдел гипофиза	Название гормона	Физиологические эффекты
Аденогипофиз	Соматотропин (СТГ), белок	Анаболическое действие. Стимулирует синтез белка клетками, рост костей (стимуляция энхондрального окостенения), мышц и других органов. Увели­чивает относительное содержание в организме белка и воды, снижает со­держание жиров. Избыточная продукция СТГ ведет к гигантизму в молодом возрасте и к акромегалии в зрелом и пожилом возрасте. Недостаток СТГ в детстве проявляется в карликовости
	Лактотропин (пролактин), бе­лок	Усиливает пролиферацию роста молочных желез и секрецию молока, тормозит синтез ФСГ и Л Г, стимулирует рост предстательной железы и яичек. Участвует в организации материнского поведения: вызывает материнское поведение — за­боту о потомстве даже у животных, не имеющих своего потомства. Стимулирует секрецию прогестерона и образование желтого тела в яичниках. Поддерживает активность желтого тела. Обладает антистрессорным действием
	Тиреотропный гормон (’ПТ), гликопротеид	Стимулирует процессы йодирования тирозина в щитовидной железе и рас­пад тиреоглобулина на йодированные аминокислоты. При гипосекреции ТТГ снижается продукция тиреоидных гормонов
	Фоллитропин (ФСГ), гликопро­теид	У женщин: стимулирует рост фолликулов, секрецию эстрогенов и овуляцию. У мужчин: влияет на образование андрогеневязывающего белка клетками Сер­толи — опосредованная стимуляция сперматогенеза, стимулирует развитие семявыносящих канальцев
	Лютропин (ЛГ), глико протеид	У женщин: стимулирует овуляцию, образование желтого тела, развитие и со­зревание половых клеток, секрецию половых гормонов. В мужском организме вызывает разрастание в семенниках интерстициальной ткани (клеток Лейдига), участвующей в сперматогенезе, а также стимулирует продукцию тестостерона

Таблица 4.2

Глава 4. Внутренняя среда организма. Системные механизмы гомеостазиса

 

	Гормон, стиму­лирующий ин­терстициальные эндокриноциты	У мужчин: стимулирует рост интерстициальных эндокриноцитов яичек
	Кортикотропин (АКТГ), полипеп­тид	Регулирует образование и секрецию глюкокортикоидов коры надпочечников. Мобилизует жир из жировой ткани. Влияет на интенсивность обмена веществ: при двустороннем удалении надпочечников введение АКТГ повышает потре­бление кислорода тканями, усиливает жировой обмен, понижает чувствитель­ность организма к инсулину. Участвует в механизмах стресса
	0-эндорфин, оли­гопептид	Тормозит синтез и секрецию кортикостероидов, кортикотропина и мелано­тропина; снижает болевую чувствительность; подавляет чувство голода и пи- щедобывательное поведение
Нейрогипофиз	Окситоцин, нона­пептид	Стимулирует сокращения беременной матки, миоэпителиальных клеток аци­нусов молочных желез, выделение молока. Активность окситоцина достигает максимума к концу беременности. Усиливает тонус гладких мышц желудочно­кишечного тракта
	Антидиурети- ческий (АДГ), вазопрессин, но­напептид	Увеличивает реабсорбцию воды в почечных канальцах. Стимулирует выделе­ние гиалуронидазы клетками дистальных отделов почечных канальцев. В боль­ших концентрациях повышает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Повышает кровяное давление. Стимулирует секрецию кортикотропина, тиротропина, соматотропина. Участвует в процессах памяти
Промежуточная доля гипофиза (у человека прак­тически отсутст­вует)	Меланотропин или меланоцито­стимулирующий гормон (МСГ), полипептид	Стимулирует синтез меланина, распределение гранул пигмента в коже, ра­дужке, сетчатке глаза, повышает возбудимость скелетных мышц и нервов, учащает сердцебиение, изменяет психоэмоциональное состояние, вызывает страх и беспокойство. На секрецию МСГ существенно влияет освещенность окружающей среды

Гормоны и биологически активные вещества

Вен 'рамолиопы к-о

Рис. 4.9. Схема гормональных гипоталамо-гипофизарных взаимодей­ствий с периферическими железами внутренней секреции: 1 — ткани; 2— щитовидная железа; 3— паращитовидные железы; 4— подже­лудочная железа; 5— надпочечники; 6— молочные железы; 7— по­ловые железы

 

Аксоны крупноклеточных нейронов образуют гипоталамо-ги- пофизарный путь, оканчивающийся в заднем нейрогипофизе, и туберо-инфундибулярный путь, оканчивающийся в переднем ней­рогипофизе и туберальной части аденогипофиза.

Меньшая часть аксонов этого центра образует экстрагипотала- мические пути, соединяющие его с передним, средним, продолго­ватым и спинным мозгом, в которых нонапептиды осуществляют нейротропное и нейромедиаторное действие.

Либерии- и статинергические мелкоклеточные центры выраба­тывают главные гипофизотропные гормоны и составляют так на­зываемую гипофизотропную зону гипоталамуса. Аксоны нейросе­креторных клеток, вырабатывающих либерины и статины, обычно заканчиваются в срединном возвышении. Эти клетки связаны также с желудочками мозга.

Моноаминергические мелкоклеточные центры гипоталамуса вы­рабатывают норадреналин, серотонин, дофамин. Аксоны моноами- нергических нейронов образуют внутригипоталамические связи, иннервируют разные отделы головного мозга и связаны с нейро­гипофизом, с желудочками мозга. Моноамины поступают также в портальный кровоток аденогипофиза.

4.2.6.2. Гипофизотропные гормоны гипоталамуса

Гипофизотропные гормоны гипоталамуса усиливают (высвобожда­ют) рилизинг-гормоны — либерины и угнетают (ингибируют) се­крецию и высвобождение (выделение) соответствующих тропных гормонов передней доли гипофиза — статины.

Кортиколиберин (кортикотропин рилизинг-гормон). Основное количество кортиколиберина локализуется в гипоталамусе, однако он выявляется и в других отделах ЦНС, включая кору головного мозга и различные подкорковые ядра, где он выполняет роль нейро­трансмиттера, координируя ответы организма на различные стрес­совые ситуации.

Гипофизотропные нейроны, секретирующие кортиколиберин, локализуются в дугообразном, дорсомедиальном, вентромедиаль­ном ядрах, но наибольшее их количество расположено в паравен- трикулярных ядрах гипоталамуса. Скорость биосинтеза и высво­бождения кортиколиберина модулируется моноаминами. Нервные аксоны этих нейронов достигают срединного возвышения, где они контактируют с капиллярами портальной системы. С током крови кортиколиберин достигает клеток аденогипофиза. Период полу­распада кортиколиберина в плазме крови составляет около 60 мин. Кортиколиберин избирательно увеличивает высвобождение АКТГ и других гормонов, производных общего предшественника — про- опиомеланокортина (ПОМК). Его влияние на усиление высвобож­дения АКТГ ингибируется глюкокортикоидами. Стимуляция высво­бождения АКТГ наблюдается только в присутствии ионов Са²⁺.

Кортиколиберин стимулирует синтез и высвобождение АКТГ посредством цАМФ и инозитолфосфата.

Иммунореактивный кортиколиберин и прокортикотропин- мессенджерная РНК (мРНК) выявляются и в различных органах (например, в мозговом слое надпочечников, печени, поджелудоч­ной железе, спинном мозге, плаценте). Такой внегипоталамический «тканевой» кортиколиберин вызывает более продолжительное, чем гипофизотропный кортиколиберин, высвобождение АКТГ. У жен­щин в период беременности уровень иммунореактивного корти- колиберина увеличивается, достигая пика в период родов. После родов его содержание в крови быстро падает, достигая нормальных значений. Показано, что источником такого кортиколиберина яв­ляется плацента.

Соматолиберин (соматотропин рилизинг-гормон). Сомато- либерин синтезируется в дугообразном (аркуатном) и вентроме­диальном ядрах гипоталамуса. Аксоны нейронов указанных ядер оканчиваются в области срединного возвышения. Высвобождение соматолиберина стимулируется серотонином, норадреналином и эндорфинами.

Тиролиберин (тиреотропин рилизинг-гормон). Тиролиберин широко представлен в ЦНС и желудочно-кишечном тракте. Ней­роны, секретирующие тиролиберин, локализованы в медиальной и парвоцеллюлярной областях паравентрикулярного ядра, в супра- хиазматическом, преоптическом, дорсомедиальном ядрах гипота­ламуса. Аксоны, содержащие тиролиберин, выявляются в дорсоме­диальном ядре, медиальной области паравентрикулярного ядра ги­поталамуса, но наибольшая их концентрация отмечается в области срединного возвышения.

Тиролиберин, помимо своей гипофизарной функции, в других областях ЦНС выполняет роль нейропередатчика или нейромоду­лятора и оказывает, в основном, стимулирующее влияние. Это про­является повышением спонтанной двигательной активности живот­ных, артериального давления, увеличением времени судорожной активности и летальности от стрихнина, увеличением двигательной активности у животных после введения морфина. Тиролиберин по­тенцирует возбуждающее действие ацетилхолина на нейроны коры головного мозга, вызывает анорексию, повышает высвобождение норадреналина и дофамина из синаптосом и ускоряет период об­мена норадреналина. Кроме того, тиролиберин участвует в термо­регуляции и при введении его в желудочки мозга вызывает гипер­термию. Показано также, что тиролиберин широко представлен в поджелудочной железе.

Гонадолиберин (гормон, высвобождающий лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, — люлиберин). Гипоталами­ческая регуляция фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизи­рующего (Л Г) гормонов осуществляется одним гормоном гипотала­муса — гонадолиберином, который в высокой концентрации опре­деляется в области срединного возвышения и organum vasculosum. У человека наибольшее количество нейронов, содержащих гона­долиберин, локализуется в области медиобазального гипоталамуса между третьим желудочком и срединным возвышением. Нейроны, содержащие гонадолиберин, локализуются и в других областях ЦНС, ответственных за эмоциональное и половое поведение. В регуляции секреции гонадолиберина участвуют половые гормоны, олигопеп­тиды и моноамины. Опиоидные пептиды и ГАМК угнетают, а серо­тонин, адреналин, норадреналин, нейропептид Y, ангиотензин II и ацетилхолин стимулируют высвобождение гонадолиберина.

Гонадолиберин высвобождается пульсирующим способом. С каждым пульсом из гипоталамуса высвобождается в среднем 65—90 пг гонадолиберина. Из гипоталамуса гонадолиберин через портальные сосуды транспортируется в гипофиз, где связывается с плазматическими мембранами клеток его передней доли.

Пролактолиберин (пролактин рилизинг-гормон). Из экстрактов гипоталамуса различных животных (крысы, птицы и др.) изолиро­ваны фракции, обладающие способностью высвобождать пролактин (ПРЛ). Полагают, что эту функцию выполняют тиролиберин и ВИП. Секреция пролактолиберина осуществляется гормонами передней гипоталамической области и области срединного таламуса.

Ме