Контрольно-обучающие вопросы

1. Перечислите виды изменчивости наследственного материала.

2. Какие мутации выделяют в зависимости от их влияния на организм?

3. Что относится к мутациям со сдвигом рамки считывания?

4. Перечислите возможные последствия изменений нуклеотидной последовательности ДНК.

5. Как подразделяются генные мутации в зависимости от их патогенетического эффекта?

6. Какие мутации относятся к сбалансированным структурным перестройкам?

7. Что такое транслокация?

8. Какие виды хромосомных аномалий не встречаются у живорожденных?

9. Опишите механизм возникновения анеуплоидий.

10..Дайте определение термина «хромосомный мозаицизм».

 

 

Хромосомные болезни

    Хромосомные болезни - большая группа клинически многообразных состояний, характеризующихся МВПР, этиология которых связана с количественными или структурными изменениями кариотипа.

В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % синдромов приходится на аутосомные трисомии, 35 % - патология половых хромосом и  40 % - структурные перестройки (наиболее часто встречаются транслокации и делеции). Хромосомные болезни составляют 1% педиатрической патологии и являются причиной смертности в детском возрасте в 2,5% случаев.

Все хромосомные болезни подразделяют на две большие группы: аномалии аутосом (аутосомные синдромы) и аномалии половых хромосом (гоносомные синдромы).

В зависимости от типа мутации классифицируют на синдромы, связанные с числовыми или структурными аномалиями в системе аутосом или половых хромосом.

В зависимости от типа клеток, в которых возникла мутация выделяют гаметические мутации, приводящие к полным формам хромосомных болезней, у таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию; и соматические мутации, возникшие в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называются мозаичными.

Мутация может возникнуть заново в гаметах здоровых родителей (мутация de novo, спорадические случаи). Реже родители уже имели такую аномалию (наследуемые или семейные формы). Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций и инверсий. В этих случаях хромосомные аномалии возникают в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер). Например, у индивидов с синдромом Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов - нормальные и дисомные. Такое происхождение дисомных гамет - следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисомией.

Общая характеристика хромосомных болезней:

● для хромосомных болезней типично вовлечение более чем одного гена;

● патология прослеживается, как правило, в пределах одного поколения (преимущественно мутации de novo);

● не следуют менделевским законам наследования;

● множественность поражения: черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, задержка физического и психического развития;

● общность клинической картины при разных хромосомных наблюдениях.

Фенотипические проявления хромосомных мутаций зависят от следующих главных факторов:

● особенностей вовлеченной в аномалию хромосомы (специфический набор генов);

● типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная);

● размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала;

● степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;

● генотипа организма;

● условий среды.

Патогенез хромосомных болезней

Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, ключевое звено в их развитии еще не выявлено. В основе данной патологии лежит несбалансированность генотипа и нарушение общего генного баланса. Систематизация данных о механизмах нарушений позволило выделить ряд генетических эффектов:

● специфические генетические эффекты - связаны с изменением числа структурных генов, «эффект дозы гена» (при с.Дауна ↑активности супероксиддисмутазы);

● полуспецифические генетические эффекты - изменение числа повторяющихся генов (гены рРНК, тРНК, гистонов, рибосомных белков) - в норме они контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов деления, межклеточных взаимодействий;

● неспецифические генетические эффекты - связаны с изменением содержания гетерохроматина в клетке (играет важную роль в клеточных делениях и клеточном росте).

Для хромосомных болезней характерен выраженный клинический полиморфизм – от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии.

Аутосомные синдромы

Частота аутосомных синдромов составляет 0,7% в популяции, на долю спонтанных абортов в I триместре приходистя 50%, во II-ом триместре - 30%, мертворождений - 5% случаев аномалий аутосом.

Несбалансированные мутации в системе аутосом всегда приводят к тяжелым нарушениям в организме человека. Их делят на сублетальные и летальные мутации, они зависят от морфогенетической значимости хромосом. Сублетальные мутации приводят к элиминации большинства эмбрионов в I, II триместре беременности, меньшая часть – к мертворожденнию, еще реже к появлению живорожденных детей с тяжелыми расстройствами органов и систем. К данной группе относятся все частичные моносомии и трисомии аутосом, полные трисомии – 21, 13, 18, 8, 9, 22. Для них характерна клиническая триада:

         - множественные врожденные пороки развития,

   - множественные малые аномалии развития,

   - грубая задержка психоречевого и статико-моторного развития.

У больных с большинством аутосомных синдромов отмечается низкая продолжительность жизни. Типична ранняя диагностика болезней. Для летальных мутаций характерна элиминация эмбрионов в I триместре беременности, к ним относятся остальные аутосомы.